CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Prospect CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Producator: STADA Arzneimittel AG

Clasa ATC: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10929/2018/01-03 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CENOMAR 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine levofloxacină 5 mg (sub formă de levofloxacină

hemihidrat).

Fiecare 100 ml soluţie perfuzabilă conţin levofloxacină 500 mg (sub formă de levofloxacină

hemihidrat).

Excipienţi: fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine sodiu 0,15 mmol (3,5 mg) (sub formă de

clorură).

100 ml soluţie perfuzabilă conţine sodiu 15,4 mmol (354,2 mg) (sub formă de clorură).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, de culoare galben-verzuie fără particule.

pH-ul soluţiei perfuzabile este aproximativ 4,8.

Osmolaritatea soluţiei perfuzabile este aproximativ 300 mOsmol/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

La adulţii pentru care se consideră adecvat tratamentul intravenos, CENOMAR soluţie

perfuzabilă este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii determinate de microorganisme

sensibile la levofloxacină (vezi pct. 4.4 şi 5.1):

 Pneumonie comunitară (atunci când se consideră inadecvată utilizarea medicamentelor

antibacteriene care sunt utilizate de obicei pentru tratamentul iniţial al acestei infecţii);

 Pielonefrită acută şi infecţii complicate ale tractului urinar, (vezi pct. 4.4);

 Prostatită bacteriană cronică;

 Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, complicate.

În infecţiile cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, CENOMAR 5mg/ml soluţie perfuzabilă se

foloseşte numai atunci când utilizarea altor agenţi antibacterieni, care sunt recomandaţi în mod

usual pentru tratarea acestor infecţii, este considerate inadecvată.

Înaintea prescrierii de CENOMAR trebuie luate în considerare ghidurile naţionale şi/sau locale

cu privire la utilizarea corespunzătoare a fluorochinolonelor.

4.2 Doze şi mod de administrare

CENOMAR se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza

depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat.

În general, este posibil să se treacă, după câteva zile, de la terapia intravenoasă iniţială la terapia

orală (comprimate de levofloxacină de 250 sau 500 mg), în funcţie de starea pacientului. Datorită

bioechivalenţei dintre formele orală şi parenterală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Durata tratamentului

Durata tratamentului variază în funcţie de evoluţia bolii. Similar oricărei alte terapii antibiotice,

în general, administrarea levofloxacinei (soluţie perfuzabilă sau comprimate) trebuie continuată

cel puţin 48-72 ore după ce pacientul a devenit afebril sau după ce eradicarea microorganismului

bacterian a fost obţinută.

Mod de administrare

CENOMAR se va administra numai în perfuzie intravenoasă lentă; se va administra o dată sau

de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de minimum 30 minute pentru 250 mg sau 60

minute pentru 500 mg CENOMAR (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucţiuni pas cu pas vezi pct. 6.6.

Pentru incompatibilităţi, vezi pct. 6.2. Pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile, vezi pct.

6.6.

Doze la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei > 50 ml/min)

Indicaţie Schemă terapeutică zilnică Durata tratamentului

(în funcţie de severitate)

Pneumonie comunitară 500 mg o dată sau de două ori 7 – 14 zile

pe zi

Infecţii complicate ale 250 mg1 o dată pe zi 7 – 10 zile

tractului urinar, incluzând

pielonefrite

Prostatită bacteriană cronică 500 mg o dată pe zi 28 de zile

Infecţii cutanate şi ale 500 mg de două ori pe zi 7 – 14 zile

ţesuturilor moi

1 Se va lua în considerare creşterea dozei în cazul infecţiilor severe.

Dozaj la grupe speciale de pacienţi

Doze la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min)

Schemă terapeutică

250 mg/24 ore 500 mg/24 ore 500 mg/12 ore

Clearance-ul prima doză: 250 mg prima doză: 500 mg prima doză: 500 mg

creatininei

50 – 20 ml/min apoi: 125 mg/24 ore apoi: 250 mg/24 ore apoi : 250 mg/12 ore

19-10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/12 ore

< 10 ml/min apoi: 125 mg/48 ore apoi: 125 mg/24 ore apoi: 125 mg/24 ore

(incluzând hemodializa

şi DPAC) 1

1Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie

continua (DPAC).

Dozaj la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o

măsură semnificativă şi este excretată, în principal, pe cale renală.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia celor impuse de starea funcţiei renale

(vezi pct. 4.4 – Tulburări cardiace”).

Copii şi adolescenţi

CENOMAR este contraindicat la copii şi adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).

4.3 Contraindicaţii

 hipersensibilitate la levofloxacină sau altă chinolonă şi la oricare dintre excipienţi;

 la pacienţi cu epilepsie;

 la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor legate de administrarea de

fluorochinolone;

 la copii sau adolescenţi în perioada de creştere (până la vârsta de 18 ani);

 în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6);

 la femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trebuie evitată utilizarea levofloxacinei la pacienţii care au avut în trecut reactii adverse grave la

administrarea de produse care conţin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul

acestor pacienţi cu levofloxacină trebuie iniţiat numai în absenţa opţiunilor alternative de

tratament şi după o evaluare atentă a raportului risc / beneficiu (vezi pct. 4.3).

În cele mai severe cazuri de pneumonie pneumococică, este posibil ca CENOMAR să nu fie

terapia optimă.

Infecţiile nozocomiale cu P. aeruginosa pot necesita asocieri terapeutice.

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA)

Este foarte probabil ca bacteriile S. aureus rezistente la meticilină să aibă rezistentă încrucişată la

fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Ca urmare, levofloxacina nu este recomandată în

tratamentul infecţiilor determinate de S. aureus rezistenţi la meticilină cunoscute sau suspectate,

cu excepţia cazurilor când sensibilitatea organismului la levofloxacină a fost confirmată de

rezultatele de laborator (vezi pct. 5.1).

Durata perfuziei

Trebuie respectată durata recomandată a perfuziei cu CENOMAR de cel puţin 30 minute pentru

250 mg sau 60 minute pentru 500 mg. Se cunoaşte din cazul ofloxacinei că, în timpul perfuziei,

pot apărea tahicardia şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a

scăderii profunde a tensiunii arteriale, se poate instala colapsul circulator. Dacă se produce o

scădere semnificativă a tensiunii arteriale în timpul perfuziei cu levofloxacină, (izomerul l-al

ofloxacinei) perfuzia trebuie întreruptă imediat.

Tendinite şi rupturi ale tendoanelor

Tendinita poate apărea rar. Tendonul lui Achile este cel mai frecvent implicat şi se poate ajunge

la ruptura lui. La pacienţii căroara li se administrează doze zilnice de 1000 mg llevofloxacină,

tendinita şi ruptur[ de tendon (în special Tendonul lui Achile, dar fără a se limita la acesta),

uneori bilaterale, pot apărea chiar mai devreme de 48 de ore de la începerea tratamentului cu

chinolone şi fluorochinolone şi au fost raportate ca apărând chiar la câteva luni după întreruperea

tratamentului. Riscul de tendinită şi ruptură a tendonului este crescut la vârstnici, la pacienţii cu

insuficienţă relană, la pacienţii cu transplant de organe parenchimatoase şi la cei trataţi

concomitant cu corticosteroizi. De aceea, administrarea concomitentă de corticosteroizi trebuie

evitată. Prin urmare, este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi, dacă li se prescrie

CENOMAR. Toţi pacienţii trebuie să fie consultaţi de medicul lor dacă prezintă simptome de

tendinită. La primul semn de tendinită (de exemplu, umflături dureroase, inflamaţii), tratamentul

cu levofloxacină trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare un tratament alternative. Membrul

sau membrele afectate trebuie tratate corespunzător (de exemplu prin imobilizare). Dacă apar

semen de tendinopatie nu trebuie utilizaţi corticosteroizi.

Infecţii asociate cu Clostridium difficile

Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu CENOMAR, în special dacă este severă,

persistentă şi/sau sanguinolentă, poate prezenta simptomele infecţiei asociate cu Clostridium

difficile care, în forma sa cea mai severă este reprezentată de colita pseudomembranoasă. Dacă se

suspectează colita pseudomembranoasă, tratamentul cu CENOMAR trebuie întrerupt imediat şi

pacienţii trebuie trataţi fără întârziere prin măsuri de susţinere a funcţiilor vitale însoţite sau nu

de terapie specifică (de exemplu, vancomicină pe cale orală). Medicamentele care inhibă

peristaltismul intestinal sunt contraindicate în această situaţie clinică.

Pacienţi cu predispoziţie la convulsii

Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie şi, similar altor

chinolone, trebuie administrată cu mare precauţie la pacienţii predispuşi la convulsii, cum sunt

pacienţii cu leziuni preexistente ale sistemului nervos central, cei cărora li se administrează

tratament concomitent cu fenbufen şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare sau

cu medicamente care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). În caz de crize

convulsive, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt.

Pacienţi cu deficit de G-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit latent sau manifest de glucozo-6-fosfat dehidrogenază pot fi predispuşi la

reacţii hemolitice în cazul tratamentului cu medicamente antibacteriene chinolonice şi, ca

urmare, levofloxacina trebuie utilizată cu precauţie.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Deoarece levofloxacina este excretată, în principal, pe cale renală, doza de CENOMAR trebuie

ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibiltate

Levofloxacina poate produce reacţii de hipersensibiltate grave, potenţial letale (de exemplu,

angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct.

4.8). Dacă acestea apar, pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul imediat şi să se adreseze

medicului curant sau medicului din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă

adecvate.

Hipoglicemie

Similar tuturor chinolonelor, a fost raportată hipoglicemie, de obicei la pacienţii cu diabet

zaharat cărora li se administrează concomitent un antidiabetic oral (de exemplu, glibenclamidă)

sau insulină. La aceşti pacienţi cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei

(vezi pct. 4.8).

Prevenirea fotosensibilizării

Deşi fotosensibilizarea este foarte rară în cazul levofloxacinei, se recomandă ca pacienţii să nu se

expună inutil la lumină solară puternică sau raze UV artificiale (de exemplu, lampă cu

ultraviolete, solar), pentru a preveni fotosensibilizarea.

Patienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K

Datorită unor posibile creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR)

şi/sau apariţiei hemoragiei la pacienţii trataţi cu levofloxacină în asociere cu un antagonist al

vitaminei K (de exemplu, warfarina), testele de coagulare trebuie monitorizate când aceste

medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Reacţii psihotice

Reacţii psihotice au fost raportate la pacienţii cărora li se administrează chinolone, inclusiv

levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au progresat până la idei suicidare şi comportament

de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în

care pacientul prezintă astfel de reacţii, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă şi

instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată

la pacienţi psihotici sau cu antecedente de afecţiuni psihice.

Tulburări cardiace

Administrarea fluorochinolonelor, inclusiv levofloxacinei, trebuie făcută cu atenţie, la pacienţii

cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu:

• sindrom de interval QT prelungit congenital;
• utilizarea concomitentă de medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de

exemplu, antiaritmice clasa IA şi III, antidepresive triciclice, macrolide);

• dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu, hipokaliemie, hipomagneziemie);
• vârstnici;
• afecţiuni cardiace (de exemplu, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic,antipsihotice).

(Vezi pct. 4.2 Vârstnici, pct. 4.5, pct. 4.8, pct. 4.9).

Neuropatie periferică

La pacienţii trataţi cu fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, a fost raportată cazuri de

polineuropatie senzorială sau motorie care au ca rezultat parestezii, hiperestezia, disestezia sau

slabiciune. . Administrarea de levofloxacină trebuie întreruptă, dacă pacientul prezintă simptome

de neuropatie, pentru a preveni dezvoltarea unei afecţiuni ireversibile. Pacienţii trataţi cu

levofloxacin trebuie să fie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul, dacă

observă apariţia simptomelor de neuropatie, cum ar fi durere, arsură, furnicătură, amorţeală sau

slăbiciune, pentru a împiedica dezvoltarea unei stări potential ireversibile (vezi pct. 4.8).

Opiacee

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opiaceelor în urină poate da rezultate fals-

pozitive. Poate fi necesar să se confirme rezultatul pozitiv pentru opiacee prin metode mai

specifice.

Tulburări hepatobiliare

În cazul levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică mergând până la insuficienţă

hepatică care poate pune viaţa în pericol, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe,

de exemplu, sepsis (vezi pct. 4.8). Patienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se

adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul,

urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.

Risc crescut de anevrism aortic și disecție

Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă după

administrarea de fluorochinolone, în special la populația în vârstă.

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului

beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente

heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic

și/sau disecție de aortă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la

anevrism sau disecție de aortă(de exemplu, sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos – forma

vasculară, arterită Takayasu, arterită cu celule gigante, boala Behcet, hipertensiune arterială,

ateroscleroză cunoscută).

În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se

adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență.

Reacţii adverse grave la medicament, prelungite, invalidante şi potential ireversibile

În cazul pacienţilor care au primit chinolone şi fluoroquinolone au fost raportate cazuri rare de

reacţii adverse grave )cu durata de luni sau ani), reacţii adverse grave şi potential ireversibile,

care au afectat diferite şi uneori mai multe sisteme ale corpului (musculo-scheletic, nervos,

psihiatric şi simţurile), indiferent de vârsta pacienţilor şi de factorii de risc preexistenţi.

Levofloxacina trebuie întreruptă imediat la primele semen sau simptome ale oricăror reacţii

adverse grave, iar pacienţii trebuie sfătuiţi să ia legatura imediat cu medicul curant, pentru

recomandări.

Precauţii privind excipienţii

Acest medicament conţine sodiu 7,7 mmol (177,1 mg) la 50 ml soluţie şi 15,4 mmol (354,2 mg)

la 100 ml soluţie. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie

de sodiu sau în cazurile în care se impune restricţie la lichide.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra CENOMAR

Teofilină, fenbufen sau antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic, nu s-au evidenţiat niciun fel de interacţiuni farmacocinetice între

levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate apărea o scădere marcată a pragului

convulsivant când chinolonele sunt administrate concomitent cu teofilină, antiinflamatoare

nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant.

Concentraţiile de levofloxacină au fost cu aproximativ 13% mai mari în prezenţa fenbufenului,

comparativ cu administrarea ca monoterapie.

Probenecid şi cimetidină

Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei.

Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de cimetidină (24%) şi probenecid (34%).

Aceasta se datorează faptului că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia tubulară

renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca

diferenţele farmacocinetice semnificative statistic să fie relevante din punct de vedere clinic.

Este necesară o atenţie deosebită când levofloxacina este administrată concomitent cu

medicamente care afectează secreţia tubulară renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în

special la pacienţii cu insuficienţă renală.

Alte informaţii importante

Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu a fost afectată

într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic, când levofloxacina a fost administrată

concomitent cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă,

ranitidină.

Efectul CENOMAR asupra altor medicamente

Ciclosporină

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33%, când a fost administrată

concomitent cu levofloxacină.

Antagonişti ai vitaminei K

Au fost raportate creşteri ale valorilor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau

apariţia hemoragiilor, care pot fi severe, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină în

asociere cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu, warfarină). Prin urmare, testele de

coagulare trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează antagonişti ai vitaminei K

(vezi pct. 4.4).

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone trebuie, de asemenea, utilizată cu prudenţă la

pacienţii cărora li se administrează medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT

(de exemplu, antiaritmicele din clasele IA şi III, antidepresivele triciclice, macrolidele,

antipsihotice) (vezi pct. 4.4 – Tulburări cardiace”).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au ridicat probleme specifice. Cu

toate acestea, în absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni

produse de fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul

aflat în perioada de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

În absenţa datelor la om şi datorită riscului demonstrat experimental de leziuni produse de

fluorochinolone la nivelul cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în

perioada de creştere, CENOMAR nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi

5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levofloxacina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de

a folosi utilaje.

Unele reacţii adverse ale levofloxacinei, cum ar fi ameţeli/vertij, somnolenţă şi tulburări de

vedere, pot afecta capacitatea de concentrare şi reacţie şi, prin urmare, pot constitui un risc în

situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, la conducerea vehiculelor

şi la folosirea utilajelor).

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studiile clinice efectuate la

peste 5000 pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate,

sisteme şi organe.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10),

Frecvente (≥1/100 şi <1>

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>

Rare (≥1/10000 şi <1>

Foarte rare (<1>

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente: infecţii fungice (şi proliferarea altor microorganisme rezistente).

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: leucopenie, eozinofilie.

Rare: trombocitopenie, neutropenie.

Foate rare: agranulocitoză.

Cu frecvenţă necunoscută: pancitopenie, anemie hemolitică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: şoc anafilactic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar după prima doză.

Cu frecvenţă necunoscută: hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente: anorexie.

Foarte rare: hipoglicemie, în special la pacienţi cu diabet zaharat (vezi pct. 4.4).

Tulburări psihice*

Mai puţin frecvente: nervozitate, insomnie.

Rare: tulburări psihotice, depresie, stare confuzională, agitaţie, anxietate.

Foarte rare: reacţii psihotice cu comportament de auto-vătămare, incluzând ideaţie sau acţiuni

suicidare (vezi pct. 4.4), halucinaţii.

Tulburări ale sistemului nervos*

Mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee, somnolenţă.

Rare: convulsii, tremor, parestezii.

Foarte rare: neuropatie periferică senzitivă sau senzitivo-motorie, disgeuzie, inclusiv ageuzie,

parosmie, inclusiv anosmie.

Tulburări oculare*

Foarte rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare*

Mai puţin frecvente: vertij.

Foarte rare: tulburări de auz.

Cu frecvenţă necunoscută: tinitus.

Tulburări cardiace

Rare: tahicardie.

Cu frecvenţă necunoscută: Aritmie ventriculară si torsada vârfurilor (raportată predominant la

pacienţii cu factori de risc pentru prelungirea QT, QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct.

4.4 şi pct. 4.9).

Tulburări vasculare

Frecvente: flebită.

Rare: hipotensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: bronhospasm, dispnee.

Foarte rare: pneumonită alergică.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: diaree, greaţă.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală, dispepsie, flatulenţă, constipaţie.

Rare: diaree – hemoragică, care în cazuri foarte rare poate să indice o enterocolită, inclusiv colită

pseudomembranoasă.

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (ALT/AST, fosfatază alcalină, GGT).

Mai puţin frecvente: creştere a bilirubinemiei.

Foarte rare: hepatită.

Cu frecvenţă necunoscută: au fost raportate icter şi leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de

insuficienţă hepatică acută, la pacienţii cărora li se administrează levofloxacină, în special la

pacienţii cu afecţiuni preexistente severe (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.

Rare: urticarie.

Foarte rare: angioedem, reacţie de fotosensibilizare.

Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem

polimorf, hiperhidroză, reacţii cutaneo-mucoase care pot, uneori, apărea chiar după prima doză.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv*

Rare: afecţiuni ale tendoanelor (vezi pct. 4.4), inclusiv tendinită (de exemplu, la nivelul

tendonului lui Achile), artralgie, mialgie.

Foarte rare: ruptura tendonului (vezi pct. 4.4). Această reacţie adversă poate apărea în interval de

48 de ore de la începerea tratamentului şi poate fi bilaterală, slăbiciune musculară, care poate

avea o importanţă specială la pacienţii cu miastenia gravis (vezi pct. 4.4).

Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: creatininemie crescută.

Foarte rare: insuficienţă renală acută (de exemplu, datorată nefritei interstiţiale).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare*

Frecvente: reacţie la nivelul locului perfuziei.

Mai puţin frecvente: astenie.

Foarte rare: febră.

Cu frecvenţă necunoscută: durere (incluzând durere lombară, durere la nivelul toracelui şi

extremităţilor).

*Foarte rare cazuri de reacţii adverse grave prelungite (până la luni sau ani), invalidante şi

potential ireversibile, care afectează diferite, uneori mai multe clase de sisteme şi organe şi

simţuri (inclusive reacţii cum sunt tendinită, ruptură de tendon, artralgie, dureri la nivelul

extremităţilor, tulburări de mers, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, tulburări

de memorie, tulburări de somn şi afectarea auzului, văzului, gustului şi mirosului) au fost

raportate în asociere cu utilizarea chinolonelor şi fluorochinolonelor, în unele cazuri independent

de factorii de risc preexistenţi (vezi pct. 4.4).

Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

 simptome extrapiramidale şi alte tulburări de coordonare musculară

 vasculite de hipersensibilitate

 crize de porfirie la pacienţi cu porfirie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de

raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Conform studiilor de toxicitate efectuate la animale sau studiilor clinice de farmacologie

efectuate cu doze peste cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după

supradozajul acut cu levofloxacină sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt

confuzie, ameţeli, afectarea stării de conştienţă şi crize convulsive, prelungirea intervalului QT.

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizarea

ECG, datorită posibilităţii de prelungire a intervalului QT.

Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi CAPD, nu sunt eficiente pentru eliminarea

levofloxacinei din organism. Nu există antidot specific.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12.

Levofloxacina este un antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul

(-S) al substanţei racemice, ofloxacina.

Mecanism de acţiune

Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului

ADN-girază şi topoizomerazei IV.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică

maximă (Cmax) sau aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi

concentraţia minimă inhibitorie (CMI).

Mecanism de rezistenţă

Principalul mecanism de rezistenţă este datorat unei mutaţii gyr-A. In vitro, există o rezistenţă

încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone.

Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină

şi alte clase de medicamente antibacteriene.

Valori critice

Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină, care separă

microorganismele sensibile de cele intermediar sensibile şi pe cele intermediar sensibile de cele

rezistente, sunt prezentate în tabelul de mai jos pentru testarea CMI (mg/l).

Valori critice clinice ale CMI recomandate de EUCAST pentru levofloxacină (2009-04-07):

Germen patogen Sensibil Rezistent

Enterobacteriaceae ≤1 mg/l >2 mg/l

Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Staphylococcus spp. ≤1 mg/l 2 mg/l

S.pneumoniae 1 ≤2 mg/l >2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l

H.influenzae ≤1 mg/l >1 mg/l

M.catarrhalis 2

Valori critice care nu depind ≤1 mg/l >2 mg/l

de specie3

1 Valoarea critică S/I a fost crescută de la 1,0 la 2,0 pentru a evita fragmentarea distribuţiei CMI

corespunzătoare tulpinilor sălbatice. Valorile critice se referă la terapia cu doze mari.

2 Tulpinile cu valori ale CMI peste valoarea critică S/I sunt foarte rare sau nu au fost încă

raportate. Testele pentru identificare şi sensibilitate antimicrobiană pe orice astfel de izolate

trebuie repetate şi, dacă rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis unui laborator de referinţă.

3 Valorile critice care nu depind de specie au fost determinate, în principal, pe baza datelor de

farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţia valorilor CMI pentru specii

specifice. Ele sunt utilizate numai în cazul speciilor cărora nu li s-a definit o valoare critică cu

specificitate de specie şi nu sunt utilizate pentru speciile în cazul cărora nu se recomandă testarea

sensibilităţii sau despre care nu există dovezi suficiente că aceea specie în cauză este o ţintă bună

(Enterococcus, Neisseria, anaerobi Gram negativ)

Spectru antibacterian

Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru unele specii şi este de dorit să existe

informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. Dacă este

necesar, trebuie cerut sfatul unui expert când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură

încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul

întrebării.

MICROORGANISME SENSIBILE FRECVENT

Aerobi Gram-pozitiv

Staphylococcus aureus* sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococi, grup C şi G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes *

Aerobi Gram-negativ

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobi

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus

Altele

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE REPREZENTA O

PROBLEMĂ

Aerobi Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină

Staphylococcus haemolyticus rezistent la meticilină

Staphylococcus coagulase spp

Aerobi Gram-negativ

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Anaerobi

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate sensibile în cadrul indicaţiilor clinice

aprobate.

$ Sensibilitate intermediară naturală

+ Mai mult de 50% din rezistenţă

MICROORGANISME REZISTENTE INHERENT

Aerobi Gram-pozitivi

Enterococcus faecium

Aerobi Gram-negativ

Burkholderia cepacia

Anaerobi

Bacteroides

Clostridium difficile

Alte informaţii

Infecţiile nozocomiale determinate de P. aeruginosa pot necesita terapie asociată.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Levofloxacina administrată oral este absorbită rapid şi aproape complet, atingând concentraţii

plasmatice maxime în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%.

Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Distribuţie

Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 – 40 %.

Acumularea după administrarea repetată a unei doze zilnice unice de 500 mg levofloxacină a fost

neglijabilă. Există o acumulare modestă, dar predictibilă de levofloxacină, la administrarea de

doze de 500 mg de două ori pe zi. Concentraţiile la starea de echilibru se ating în decurs de 3

zile.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului

Pătrunderea în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar (ELF)

Concentraţiile maxime de levofloxacină în mucoasa bronşică şi lichidul epitelial alveolar după

administrarea orală a 500 mg au fost de 8,3 μg/g, respectiv 10,8 μg/ml. Aceste concentraţii s-au

obţinut după aproximativ o oră de la administrare.

Pătrunderea în ţesutul pulmonar

Concentraţiile maxime de levofloxacină în ţesutul pulmonar după administrarea a 500 mg au fost

de aproximativ 11,3 μg/g şi au fost atinse între 4 şi 6 ore după administrare. Concentraţiile din

plămâni le-au depăşit, în mod constant, pe cele plasmatice.

Pătrunderea în lichidul vezicular

Concentraţiile maxime de levofloxacină în lichidul vezicular de aproximativ 4,0 şi 6,7 μg/ml au

fost atinse la 2-4 ore după administrarea timp de 3 zile a unei doze de 500 mg o dată pe zi,

respectiv de două ori pe zi.

Pătrunderea în lichidul cefalorahidian

Levofloxacina pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Pătrunderea în ţesutul prostatic

După administrarea orală a 500 mg levofloxacină în doză zilnică unică timp de 3 zile,

concentraţiile medii în ţesutul prostatic au fost de 8,7 μg/g, 8,2 μg/g, respectiv 2,0 μg/g după 2

ore, 6 ore şi 24 ore; raportul mediu între concentraţia prostatică şi concentraţia plasmatică a fost

de 1,84.

Concentraţia în urină

Concentraţiile urinare medii după 8-12 ore de la administrarea orală a unei doze unice de 150

mg, 300 mg sau 500 mg levofloxacină au fost de 44 mg/l, 91 mg/l, respectiv 200 mg/l.

Metabolizare

Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind dimetil-

levofloxacină şi N-oxid levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă < 5% din doza excretată în

urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.

Eliminare

După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent

(t½: 6-8 ore). Excreţia se produce, în principal, pe cale renală (> 85% din doza administrată).

Nu există diferenţe majore de farmacocinetică a levofloxacinei între administrarea intravenoasă

şi cea orală, ceea ce sugerează că administrarea orală şi cea intravenoasă sunt interschimbabile.

Liniaritate

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 600 mg.

Subiecţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica levofloxacinei este afectată de insuficienţa renală. Odată cu scăderea funcţiei

renale, eliminarea renalăşi clearance-ul scad şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare

creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:

Cl [ml/min] < 20 20 - 40 50 - 80

cr

Cl [ml/min] 13 26 57

R

T [ore] 35 27 9

1/2

Pacienţi vârstnici

Nu există diferenţe semnificative de farmacocinetică a levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei

vârstnici, cu excepţia celor asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.

Diferenţe legate de sex

Analize separate ale subiecţilor de sex masculin şi feminin au arătat diferenţe mici sau marginale

legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica levofloxacinei. Nu există dovezi conform

cărora aceste diferenţe legate de sex sunt relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate după doză unică

Valorile mediane ale dozei letale (DL ) obţinute la şoareci şi şobolani după administrarea

intravenoasă de levofloxacină s-au situat între 250-400 mg/kg; la câini, DL a fost de

aproximativ 200 mg/kg, unul din două animale cărora li s-a administrat această doză decedând.

Toxicitate după doze repetate

S-au efectuat studii cu durata de o lună în condiţii de administrare intravenoasă la şobolan (20,

60, 180 mg/kg şi zi) şi maimuţă (10, 25, 63 mg/kg şi zi) şi s-a efectuat, de asemenea, un studiu

cu durata de trei luni la şobolan (10, 30, 90 mg/kg şi zi).

Dozele la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOEL) s-au dovedit a fi 20, respectiv 30

mg/kg şi zi în studiile efectuate la şobolan cu durata de o lună, respectiv trei luni. În ambele

studii, au fost observate depozite cristaline în urină la doze de 20 mg/kg şi zi şi peste. Dozele

mari (180 mg/kg şi zi timp de o lună sau 30 mg/kg şi zi şi peste timp de 3 luni) au dus la

scăderea uşoară a consumului de alimente şi încetinirea creşterii în greutate. Examenul

hematologic a demonstrat scăderea numărului de eritrocite şi creşterea numărului de leucocite şi

reticulocite la sfârşitul studiului cu durata de o lună, dar nu şi în cel cu durata de 3 luni.

În studiul efectuat la maimuţă, s-a determinat că valoarea NOEL este de 63 mg/kg şi zi cu o

reducere minoră a consumului de alimente şi apă la această doză.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Levofloxacina nu a determinat nicio afectare a fertilităţii sau performanţei funcţiei de

reproducere la şobolani, la doze administrate oral de până la 360 mg/kg şi zi sau intravenos de

până la 100 mg/kg şi zi.

Levofloxacina nu a fost teratogenă la şobolani în doze administrate oral de până la 810 mg/kg şi

zi sau doze administrate intravenos de până la 160 mg/kg şi zi. Nu au fost observate efecte

teratogene la iepuri la doze orale de până la 50 mg/kg şi zi sau intravenoase de până la 25 mg/kg

şi zi. Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi singurul său efect asupra fătului a

fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Genotoxicitate

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a

indus in vitro aberaţii cromozomiale la nivelul celulelor din plămânul de hamster chinezesc

(CHL), la doze de 100 μg/ml sau mai mari, în absenţa activării metabolice. Testele in vivo

(testele pe micronuclei, schimburilor de cromatidele surori, sintezei neprogramate de ADN, de

letalitate dominantă) nu au demonstrat niciun potenţial genotoxic.

Potenţial fototoxic

Studiile efectuate la şoarece, atât după administrarea intravenoasă, cât şi după cea orală, au

demonstrat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina

nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea

tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.

Potenţial carcinogen

Nu a fost observat niciun potenţial carcinogen, într-un studiu cu durata de doi ani la şobolan, cu

administrare în dietă (0, 10, 30 şi 100 mg/kg şi zi).

Toxicitate articulară

Similar altor fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (cu formare de

vezicule şi cavităţi) la şobolani şi câini. Aceste modificări au fost mai marcate la animalele

tinere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

CENOMAR nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu, bicarbonat de

sodiu).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la

pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Perioada de valabilitate în ambalaj comercial: 3ani

Perioada de valabilitate după îndepărtarea ambalajului secundar: 24 ore (în condiţii de iluminat

artificial).

Perioada de valabilitate după diluarea suplimentară cu soluţii compatibile: Stabilitatea chimică şi

fizică în uz a fost demonstrată pentru 8 ore la temperatura de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, dacă nu se specifică că modul de deschidere/diluare nu

permite contaminarea microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, durata şi condiţiile de păstrare în uz reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra punga în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pungă din polioletilenă de joasă densitate de 100 ml conţinând 100 ml de soluţie perfuzabilă.

Pungile sunt disponibile în cutii cu 1, 5 sau 20 pungi.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătirea pentru administrare:

1. Inspectaţi punga înainte de utilizare. Aceasta trebuie utilizată doar dacă soluţia este

limpede, de culoare verde-gălbuie, fără a prezenta particule.

2. Îndepartați folia protectoare

3. Introduceți un set de perfuzie cu un ac cu lumen dublu.

4. Suspendaţi punga de suport.

Vezi cutia produsului pentru ilustraţie.

În timpul perfuzării, nu este necesară protejarea de lumină.

Numai pentru o singură utilizare. Orice soluţie neutilizată se aruncă.

Înainte de administrare, medicamentul trebuie inspectat vizual pentru observarea eventualelor

particule sau modificări de culoare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, de culoare galben-

verzuie, practic lipsite de particule.

CENOMAR soluţie perfuzabilă trebuie utilizată imediat după perforarea dopului din cauciuc (în

decurs de 3 ore), pentru a preveni orice contaminare bacteriană

Amestecarea cu alte soluţii perfuzabile

CENOMAR este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

 soluţie de clorură de sodiu 0,9%;

 soluţie de glucoză50 mg/ml (5%);

 soluţie de glucoză-Ringer 25 mg/ml (2,5%);

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu

reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10929/2018/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Ianuarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2020