Prospect Cefepime Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Producator: FRESENIUS KABI ROMANIA SRL
Clasa ATC: Cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8400/2015/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cefepime Kabi 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine cefepimă 1 g (sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat 1189,2 mg).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Flacoane cu pulbere albă până la slab galbenă.
pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 4,0 – 6,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cefepima este indicată pentru tratamentul infecţiilor severe.
La adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani (vezi pct. 4.4 şi 5.1):
• Pneumonie nosocomială
• Infecţii ale tractului urinar complicate
• Infecţii intra-abdominale complicate
• Peritonită asociată dializei la pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD)
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie, care apare în asociere cu sau este suspectată a fi
asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Cefepima poate fi utilizată în tratamentul pacienţilor neutropenici, cu febră despre care se presupune
că ar fi cauzată de o infecţie bacteriană.
La copii cu vârsta de la 2 luni până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg:
• Pneumonie nosocomială
• Infecţii ale tractului urinar complicate
Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie, care apare în asociere cu sau este suspectată a fi
asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.
Cefepima poate fi utilizată în tratamentul pacienților neutropenici, cu febră despre care se presupune
că ar fi cauzată de o infecţie bacteriană.
Cefepima trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene ori de câte ori bacteriile
posibil responsabile de producerea infecţiei nu se încadrează în spectrul său de acţiune.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Cefepime Kabi trebuie administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.2 “Mod de administrare”) după
reconstituire (vezi pct. 6.6).
Dozele depind de severitatea infecţiei, sensibilitatea bacteriilor, localizarea şi tipul infecţiei, precum şi
de vârsta şi funcţia renală a pacientului.
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani) cântărind > 40 kg
Schema de administrare recomandată pentru adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani), cântărind > 40
kg, cu funcţie renală normală
Severitatea infecţiei Doza şi calea de Intervalul dintre
administrare administrări
Infecţii severe, inclusiv:
- Pneumonie nosocomială
- Infecţii ale tractului urinar
2 g i.v. 12 ore
complicate
- Infecţii intra-abdominale
complicate
- Peritonită asociată dializei la
pacienţii cu dializă peritoneală Vezi pct. “Adulţi cu insuficienţă renală”
ambulatorie continuă (CAPD)
Infecţii foarte severe sau potențial
letale, inclusiv:
2 g i.v. 8 ore
- episoade febrile cauzate de
infecţii bacteriene la pacienţii
neutropenici
Durata uzuală a tratamentului este de 7 până la 10 zile, cu toate acestea, infecţiile mai severe pot
necesita tratament de mai lungă durată. Pentru tratamentul empiric al neutropeniei febrile, durata
uzuală a tratamentului este de 7 zile sau până la dispariţia neutropeniei.
Sugari şi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani şi/sau cântărind ≤ 40 kg, cu funcţie renală
normală)
Doza recomandată în mod obişnuit:
Sugari cu vârsta mai mică de 2 luni:
Nu există date clinice suficiente pentru a susţine utilizarea cefepimei la copiii cu vârsta sub 2 luni.
Sugari şi copii cu vârsta peste 2 luni şi până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg:
Pneumonie nosocomială, infecţii ale tractului urinar complicate:
50 mg/kg la fiecare 12 ore, timp de 10 zile.
Pentru infecţii mai severe, doza poate fi administrată la intervale de 8 ore.
Tratamentul empiric al neutropeniei febrile:
50 mg/kg la fiecare 8 ore, timp de 7-10 zile.
Copii cu greutate > 40 kg:
Trebuie urmate recomandările cu privire la schema terapeutică pentru adulţi.
Pentru pacienţii cu vârsta peste 12 ani, cu o greutate corporală < 40 kg, trebuie urmate recomandările
cu privire la schema terapeutică corespunzătoare pentru pacienţii mai tineri, cu greutatea corporală
< 40 kg. Dozele utilizate la copii nu trebuie să depăşească doza maximă recomandată pentru adulţi
(2 g la fiecare 8 ore).
Adulţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de cefepimă trebuie ajustată astfel încât să se compenseze
viteza de eliminare renală mai scăzută. Doza iniţială de cefepimă recomandată la pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie să fie aceeaşi cu cea utilizată la pacienţii cu funcţie
renală normală. Dozele de întreţinere de cefepimă, recomandate la adulţi şi adolescenţi (>12 ani) cu
insuficienţă renală, sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Dacă se cunoaşte numai concentraţia plasmatică a creatininei, pentru estimarea clearance-ului
creatininei, poate fi utilizată formula de mai jos (ecuaţia Cockcroft-Gault). Concentraţia plasmatică a
creatininei trebuie să reprezinte starea de echilibru a funcţiei renale:
Bărbaţi: Clearance-ul creatininei (ml/min) = greutatea corporală (kg) x (140 – vârsta)
72 x concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl)
Femei: 0,85 x valoarea calculată cu ajutorul formulei pentru bărbaţi.
Schema tratamentului de întreţinere pentru adulţi şi adolescenţi (> 12 ani) cu insuficienţă renală
Clearance-ul Doza de întreţinere recomandată în funcţie de severitatea infecţiei
creatininei (ml/min) (+ intervalul dintre administrări)
Infecţii foarte severe sau Infecţii severe, incluzând
potenţial letale, incluzând
- episoade febrile cauzate de – Penumonie nosocomială
infecţii bacteriene la pacienţii – Infecţii ale tractului urinar complicate
cu neutropenie – Infecţii intra-abdominale complicate
> 50 (Doza uzuală, nu este necesară ajustarea)
2 g la fiecare 8 ore 2 g la fiecare 12 ore
30-50 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 24 ore
11-29 2 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore
≤ 10 1 g la fiecare 24 ore 500 mg la fiecare 24 ore
Hemodializă* 500 mg la fiecare 24 ore 500 mg la fiecare 24 ore
* Modelul farmacocinetic indică faptul că, la aceşti pacienţi, este necesară o scădere a dozei. La pacienţii cărora
li se administrează cefepimă concomitent cu dializa, doza trebuie stabilită după cum urmează: o doză de
încărcare de 1 g în prima zi de tratament cu cefepimă, urmată de 500 mg pe zi, pe toată durata. În zilele de
dializă, cefepima trebuie administrată după şedinţa de dializă. Dacă este posibil, cefepima trebuie administrată
în fiecare zi, la aceeaşi oră.
Pacienţii dializaţi
Pentru pacienţii dializaţi, vezi tabelul de mai sus.
La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în timpul unei şedinţe de dializă cu durata de 3
ore, aproximativ 68% din cantitatea totală de cefepimă prezentă în organism la începutul şedinţei, va fi
eliminată.
La pacienţii care efectuează dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD), cefepima poate fi
administrată în aceleaşi doze recomandate pacienţilor cu funcţie renală normală, la intervale de 48 ore.
Sugari şi copii cu vârsta de până la 12 ani cu greutate corporală ≤ 40 kg şi cu funcție renală
afectată
Deoarece, la copii, excreţia urinară este principala cale de eliminare a cefepimei (vezi pct. 5.2), la
pacienţii cu vârsta sub 12 ani și insuficienţă renală, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de
cefepimă.
Nu sunt disponibile date clinice la acest grup de pacienţi; cu toate acestea, deoarece profilul
farmacocinetic al cefepimei este comparabil la copii, adolescenţi şi pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2), la
copii şi adolescenţi se recomandă modificări ale schemelor de administrare, similare celor de la adulţi.
O doză de 50 mg/kg la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani, respectiv o doză de
30 mg/kg la copiii cu vârsta cuprinsă între 1și 2 luni sunt comparabile cu o doză de 2 g la adulţi. Se
aplică aceleaşi prelungiri ale intervalelor dintre doze şi/sau aceleaşi reduceri de doze prevăzute în
tabelul de mai sus.
Dacă este disponibilă numai concentraţia plasmatică a creatininei, clearance-ul creatininei poate fi
estimat cu ajutorul uneia dintre următoarele metode:
Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = 0,55 x înălţimea(cm)
Concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl)
sau
Clearance-ul creatininei (ml/min/1,73 m²) = 0,52 x înălţimea (cm) – 3,6
Concentraţia plasmatică a creatininei (mg/dl)
Funcţie hepatică afectată
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică afectată.
Administrare la pacienţii vârstnici
Deoarece pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut pentru funcţie renală redusă, doza trebuie aleasă
cu prudenţă şi trebuie monitorizată funcţia renală a pacientului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Se recomandă
ajustarea dozei, în cazul în care funcţia renală este redusă (vezi pct. 4.2 “Adulţi cu insuficienţă renală”
şi pct. 5.2).
Mod de administrare
Calea de administrare:
După reconstituire adecvată, Cefepime Kabi poate fi administrat prin injectare intravenoasă directă
timp de 3 până la 5 minute sau injectat în tubul setului de perfuzie în timp ce pacientului i se
administrează o soluţie intravenoasă compatibilă sau prin perfuzare intravenoasă timp de 30 minute.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct.
6.6.
4.3 Contraindicaţii
Cefepima este contraindicată la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate la cefepimă, la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, la orice altă cefalosporină sau la oricare alte antibiotice
beta-lactamice (de exemplu, peniciline, monobactami şi carbapaneme).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacții de hipersensibilitate
Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave și
ocazional letale.
Înaintea administrării tratamentului cu cefepimă, trebuie făcută o anamneză atentă pentru a stabili dacă
pacientul a prezentat în antecedente reacții de hipersensibilitate la cefepimă, antibiotice beta-lactamice
sau la alte medicamente.
Cefepima trebuie administrată cu precauție la pacienții cu antecedente de astm bronșic sau diateză
alergică. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție în timpul primei administrări. Dacă apare o reacție
alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Reacțiile de hipersensibilitate grave pot necesita administrare de adrenalină și alte măsuri de susținere.
Activitatea antibacteriană a cefepimei
Datorită spectrului de activitate antibacteriană relativ limitat al cefepimei, aceasta nu este indicată
pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care microorganismul patogen
este identificat și sensibilitatea sa la cefepimă este cunoscută sau atunci când există o mare
probabilitate ca tratamentul cu cefepimă să fie adecvat microorganismului(elor) patogen(e) cel(e) mai
probabil(e) (vezi pct. 5.1).
Suprainfecție
Similar altor antibiotice, administrarea cefepimei poate determina proliferarea microorganismelor
rezistente. În cazul în care, în timpul tratamentului apare suprainfecția, trebuie instituite măsuri
corespunzătoare.
Diaree asociată cu Clostridium difficile
Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată în asociere cu aproximativ toate
medicamentele antibacteriene, inclusiv cefepima și poate varia ca severitate, de la forme ușoare de
diaree, până la colită care pune viața în pericol. Diagnosticul de DACD trebuie luat în considerare la
toţi pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Este necesară o anamneză
riguroasă, deoarece apariţia DACD a fost raportată la peste două luni de la administrarea
medicamentelor antibacteriene. Dacă DACD este suspectată sau confirmată, poate fi necesară
întreruperea tratamentului curent cu antibiotice care nu sunt utilizate pentru tratarea infecției cu C.
Difficile.
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) sau alte afecțiuni care pot
influența funcţia renală, doza de cefepimă trebuie ajustată, astfel încât să se compenseze viteza de
eliminare renală mai scăzută.
Deoarece dozele uzuale pot determina concentrații plasmatice ridicate și prelungite la pacienţii cu
insuficienţă renală sau alte afecțiuni care pot influența funcţia renală, doza de menținere trebuie redusă
atunci când cefepima se administrează la această categorie de pacienți. Administrarea continuă trebuie
stabilită în funcție de gradul de afectare al funcţiei renale, de severitatea infecţiei şi de sensibilitatea
agenților patogeni cauzatori (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate următoarele reacţii
adverse grave: encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii,
stupoare şi comă), mioclonii, crize convulsive (inclusiv stare de rău epileptic non-convulsivant) şi/sau
insuficienţă renală (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor, aceste reacţii au apărut la pacienţi cu
insuficienţă renală cărora li s-au administrat doze mai mari de cefepimă decât cele recomandate.
În general, simptomele de neurotoxicitate au dispărut după întreruperea tratamentului şi/sau după
hemodializă, dar au existat şi cazuri cu evoluţie letală.
Vârstnici
Dintr-un număr de peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de
65 de ani sau peste, iar 16% în vârstă de 75 de ani sau peste. În studiile clinice, la pacienții vârstnici
cărora li s-a administrat doza uzuală recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și siguranța în
administrare au fost comparabile cu eficacitatea clinică și siguranța în administrare la pacienții adulți,
cu excepția cazului în care aceștia au prezentat insuficiență renală. Timpul de înjumătățire plasmatică
prin eliminare a fost ușor prelungit, iar valorile clearance-ului renal au fost mai reduse comparativ cele
observate la persoanele mai tinere. Se recomandă ajustarea dozelor în cazul în care funcția renală este
afectată (vezi pct.4.2 și 5.2.).
Este cunoscut faptul că cefepima se excretă, în principal, la nivel renal, iar riscul de apariție a reacțiilor
toxice poate fi crescut la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece este mai probabil ca pacienții
vârstnici să aibă funcția renală mai redusă, se impune alegerea atentă a dozei, iar funcția renală trebuie
monitorizată (vezi pct. 4.8 și 5.2). La pacienții vârstnici cu insuficiență renală, cărora li s-a administrat
doza uzuală recomandată de cefepimă, au apărut reacţii adverse grave, inclusiv encefalopatie
reversibilă (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii, stupoare şi comă), mioclonii,
crize convulsive (inclusiv stare de rău epileptic non-convulsivant) şi/sau insuficienţă renală (vezi pct.
4.8).
Interacţiuni cu testele serologice
La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un rezultat pozitiv al
testului Coombs, fără semne de hemoliză.
Cefalosporinele pot da un rezultat fals pozitiv la detectarea prezenței glucozei în urină, atunci când se
utilizează teste de reducere a cuprului (soluție Benedict sau Fehling sau cu comprimate Clinitest), dar
nu și atunci când glicozuria se determină prin teste enzimatice (glucozo-oxidaza). Prin urmare, se
recomandă utilizarea metodelor de determinare a glucozei în urină, bazate pe reacțiile enzimatice ale
glucozo-oxidazei.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul în care cefepima este administrată în asociere cu medicamente potenţial nefrotoxice, cum sunt
aminoglicozidele şi diureticele puternice, funcţia renală trebuie atent monitorizată.
Cefalosporinele pot potenţa efectul anticoagulantelor cumarinice.
Tratamentul concomitent cu antibiotice bacteriostatice poate să interfereze cu acţiunea antibioticelor
beta-lactamice.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
Nu a fost observată afectarea fertilității la șobolani. Nu există date privind utilizarea cefepimei în timpul
perioadei fertile la om.
Sarcina
Studiile de reproducere la șoareci, șobolani și iepuri nu au demonstrat afectarea fătului, totuși, nu există
studii adecvate și bine controlate la femei gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu
sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, acest medicament trebuie administrat în timpul
sarcinii, numai dacă este strict necesar.
Alăptarea
La om, cefepima este excretată în lapte în concentraţii foarte mici. Este necesară prudență atunci când
cefepima este administrată în doze terapeutice la femeia care alăptează; sugarul trebuie strict
monitorizat.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele medicamentului asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje nu au fost studiate.
Totuși, reacțiile adverse posibile, cum sunt tulburări de conștiență, amețeli, stare confuzională sau
halucinații, pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4., 4.8 și 4.9).
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos include reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice sau din experiența după
punerea pe piață. Lista este organizată conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, terminologiei
recomandate MedDRA și frecvenței, utilizând următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente
(≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥1/10000 și
≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravității.
Reacții adverse raportate în timpul studiilor clinice sau din experiența după punerea pe piață
Frecvenţa reacţiilor adverse
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă
pe aparate, frecvente necunoscută
sisteme şi
organe
Infecţii şi Candidoză orală, Candidoză
infestări infecție vaginală
Tulburări Testul Timp de Trombocitopenie, Anemie
hematologice Coombs protrombină leucopenie, aplasticăa,
şi limfatice pozitiv prelungit, neutropenie anemie
timp de
hemoliticăa,
tromboplastină agranulocitoză
parțială prelungit,
anemie,
eozinofilie
Tulburări ale Reacție Șoc anafilactic
sistemului anafilactică,
imunitar angioedem
Tulburări Rezultat fals
metabolice și pozitiv al
de nutriție testului de
prezență a
glucozei în
urină
Tulburări Stare
psihice confuzională,
halucinații
Tulburări ale Cefalee Crize Comă,
sietemului convulsive, stupoare,
nervos stare de rău encefalopatie,
epileptic non- alterare a stării
convulsivant, de conştienţă,
parestezie, mioclonii
disgeuzie,
ameţeli
Tulburări Flebită la locul de Vasodilataţie Hemoragiea
vasculare administrare a
perfuziei
Tulburări Dispnee
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Frecvenţa reacţiilor adverse
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă
pe aparate, frecvente necunoscută
sisteme şi
organe
Tulburări Diaree Colită Durere Tulburare
gastro- pseudomembranoasă, abdominală, gastro-
intestinale colită, greaţă, vărsături constipaţie intestinală
Tulburări Valori crescute
hepatobiliare ale alanin
aminotransferazei,
valori crescute ale
aspartat
aminotransferazei,
valori plasmatice
crescute ale
bilirubinei
Tulburări Erupţie cutanată Eritem, urticarie, prurit Sindrom
cutanate şi tranzitorie Stevens-
ale ţesutului Johnsona,
subcutanat necroliză
epidermică
toxicăa, eritem
polimorfa
Tulburări Valori plasmatice Nefropatie
renale şi ale crescute ale ureei, toxicăa,
căilor urinare valori plasmatice insuficienţă
crescute ale creatininei renală
Tulburări ale Prurit genital
aparatului
genital și
sânului
Tulburări Reacție la locul Febră, inflamaţie la Frisoane
generale şi la de administrare a locul de administrare a
nivelul perfuziei, durere perfuziei
locului de la locul de
administrare injectare,
inflamație la locul
de injectare
Investigaţii Valori crescute
diagnostice ale fosfatazei
alcaline
a Reacții adverse care sunt general acceptate ca fiind atribuite altori compuși din clasă.
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță al cefepimei la sugari și copii este similar cu cel al adulților. Reacția adversă
raportată cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice, atribuită cefepimei, a fost erupția cutanată
tranzitorie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj sever, în special la pacienții cu funcție renală afectată, hemodializa va ajuta la
eliminarea cefepimei din organism; dializa peritoneală nu este utilă. Supradozajul accidental a apărut
la administrarea unor doze mari pacienților cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și 4.4). Simptomele
supradozajului includ encefalopatie (tulburare a stării de conştienţă, inclusiv confuzie, halucinaţii,
stupoare şi comă), mioclonii și crize convulsive (vezi pct. 4.8).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01
Clorhidratul de cefepimă este o pulbere albă până la slab gălbuie; culoarea soluţiilor reconstituite de
cefepimă poate varia de la incolor până la galben-maroniu.
Mecanism de acţiune
Cefepima este un antibiotic cu spectru larg, cu acţiune bactericidă in vitro asupra unui număr mare de
bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Cefepima îşi exercită acţiunea bactericidă prin inhibarea sintezei
peretelui bacterian.
Cefepima pătrunde rapid în celulele bacteriene Gram-negativ. Medicamentul prezintă o afinitate foarte
mare pentru proteinele care leagă penicilina (PBP), în special pentru PBP3 din Escherichia coli şi
Enterobacter cloacae, dar şi pentru PBP2. Afinitatea moderată pentru PBP1a şi 1b contribuie,
probabil, de asemenea, la acţiunea bactericidă totală a cefepimei.
Mecanism(e) de rezistenţă
Cefepima are afinitate redusă pentru beta-lactamazele codificate la nivel cromozomial şi este foarte
rezistentă la hidroliza majorităţii beta-lactamazelor.
Rezistenţa bacteriană la cefepimă poate fi cauzată de unul sau de mai multe dintre următoarele
mecanisme:
• afinitate redusă a cefepimei pentru proteinele care leagă penicilina;
• producere de beta-lactamaze care pot hidroliza eficient cefepima (de exemplu, câteva dintre
beta-lactamazele cu spectru extins şi beta-lactamazele mediate cromozomial);
• impermabilitatea membranei externe a microorganismelor Gram-negativ, ceea ce limitează
accesul cefepimei la proteinele care leagă penicilina;
• pompe de eflux pentru substanţele active.
Valori critice
Valorile critice EUCAST V 5.0, valabile începând cu 01.01.2015, sunt următoarele:
Microorganism Sensibil Rezistent
Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 4 mg/l
Pseudomonas spp. ≤ 8a mg/l > 8 mg/l
Staphylococcus spp. –b –b
Streptococcus spp.
–c –c
(grupele A, B, C, G)
Microorganism Sensibil Rezistent
Streptococcus pneumoniae ≤ 1d mg/l > 2 mg/l
Streptococi din grupul viridans ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae ≤ 0,25d mg/l > 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis ≤ 4 mg/l > 4 mg/l
Valori critice fără legătură cu
≤ 4 mg/l > 8e mg/l
specia
a) Valorile critice se referă la tratamentul cu doze mari
b) Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă din sensibilitatea acestora la cefoxitină, cu
excepția ceftazidimei, cefiximei și ceftibutenului, care nu au valori critice și nu trebuie utilizate în
tratamentul infecțiilor stafilococice. Câteva specii rezistente de S. Aureus meticilino-rezistent sunt
sensibile la ceftarolină și ceftobiprol.
c) Sensibilitatea streptococilor de grup A,B,C și G la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilității
acestora la benzilpeniciline.
d) Izolatele bacteriene cu valori CMI peste valoarea critică de sensibilitate sunt foarte rare și nu au fost
încă raportate. Testele de identificare și de sensibilitate antimicrobiană efectuate pe acest tip de izolate
trebuie repetate, iar în cazul în care rezultatele sunt confirmate, izolatul trebuie trimis la un laborator de
referință. Până în momentul în care vor exista dovezi în ceea ce privește răspunsul clinic pentru
izolatele confirmate cu valori CMI peste valorile critice obișnuite de sensibilitate, acestea trebuie
raportate ca fiind rezistente.
e) Valorile critice se aplică pentru dozele zilnice intravenoase de 2 g x 2 și pentru o doză mare, de cel
puțin 2 g x 3.
Prevalența rezistenței pentru anumite tulpini bacteriene poate varia geografic şi temporal, prin
urmare, se recomandă obținerea de informaţii locale privind sensibilitatea tulpinilor, înainte de
inițierea tratamentului.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus pyogenes°
Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile rezistente la penicilină)°
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis°
Morganella morganii
Proteus mirabilis%
Proteus vulgaris°
Serratia marcescens
Serratia liquefaciens°
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă în timpul utilizării
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus3
Staphylococcus epidermidis+
Staphylococcus haemolyticus+
Staphylococcus hominis+
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli%
Klebsiella oxytoca%
Klebsiella pneumoniae%
Pseudomonas aeruginosa
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Microorganisme anaerobe
Bacteroides spp.
Clostridium difficile
Alte microorganisme
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
° Nu existau date actualizate la momentul publicării acestui tabel. Sensibilitatea este presupusă în literatura
primară, lucrări standard și recomandări terapeutice.
+ Rata de rezistență este peste 50% în cel puțin o regiune.
% Tulpinile producătoare de beta lactamaze cu spectru larg (BLSL) sunt întotdeauna rezistente.
3 În ambulatoriu, rata de rezistență este <10%
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al cefepimei este linear în intervalul de doze de 250 mg – 2 g (i.v.) Acesta nu se
modifică în timpul tratamentului.
Distribuţie: Concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei observate la adulţii de sex masculin după
administrarea în perfuzie intravenoasă a unor doze unice de 500 mg, 1 g şi 2 g timp de 30 minute.
Concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei (mcg/ml)
Doza de cefepimă 0,5 ore 1,0 ore 2,0 ore 4,0 ore 8,0 ore 12,0 ore
1 g i.v. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 g i.v. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
Comparativ cu microorganismele care apar mai frecvent, concentraţii terapeutice suficiente se regăsesc
în următoarele ţesuturi şi lichide biologice: urină, bilă, lichid interstiţial, lichid peritoneal, mucoasă
bronşică, apendice şi colecist. Aceste concentraţii sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Concentraţiile medii ale cefepimei în ţesuturi (mcg/g) şi lichide biologice (mcg/ml):
Concentraţia
Proba: interval Concentraţia
Doza/cale de medie în ţesut
Ţesut sau lichid mediu de timp plasmatică medie
administrare (mcg/g) sau lichid
(ore) (mcg/ml)
biologic (mcg/ml)
Urină 500 mg i.v. 0 – 4 * 292 4,9**
1 g i.v. 0 – 4 * 926 10,5**
2 g i.v. 0 – 4 * 3120 20,1**
Bilă 2 g i.v. 9,4 17,8 9,2
Lichid peritoneal 2 g i.v. 4,4 18,3 24,8
Lichid interstiţial 2 g i.v. 1,5 81,4 72,5
Concentraţia
Proba: interval Concentraţia
Doza/cale de medie în ţesut
Ţesut sau lichid mediu de timp plasmatică medie
administrare (mcg/g) sau lichid
(ore) (mcg/ml)
biologic (mcg/ml)
Mucoasă bronşică 2 g i.v. 4,8 24,1 40,4
Apendice 2 g i.v. 5,7 5,2 17,8
Colecist 2 g i.v. 8,9 11,9 8,5
Lichid cefalorahidian 50 mg/kg/i.v. 4,0 4,2 16,7
Spută 2 g i.v. 4,0 7,4 –
Prostată 2 g i.v. 1,0 31,5 –
* Proba de urină recoltată într-un interval de 0-4 ore după administrare
** Proba de plasmă recoltată la 4 ore de la injectare
Concentraţiile plasmatice medii (PL), concentraţiile în lichidul cefalorahidian (LCR) şi raportul
LCR/PL pentru cefepimă*
Concentraţia în
Concentraţia în
Probă recoltată după Numărul de lichidul
plasmă Raport LCR/PL
intervalul de (ore) pacienţi cefalorahidian
(mcg/ml)
(mcg/ml)
0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)
1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)
2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)
4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)
8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)
* pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3,1 luni – 12 ani (medie 2,6 ani)
Pacienţilor cu suspiciune de infecţie la nivelul sistemului nervos central li s-a administrat cefepimă
50 mg/kg în perfuzie intravenoasă timp de 5 – 20 minute, la fiecare 8 ore. La anumiţi pacienţi, a fost
recoltată câte o probă de plasmă şi lichid cefalorahidian după aproximativ 1/2, 1, 2, 4 şi 8 ore de la
terminarea perfuzării, în a doua şi a treia zi de tratament.
Distribuţia tisulară a cefepimei nu se modifică în intervalul de doze de la 250 mg până la 2 g. Volumul
mediu de distribuţie la echilibru este de 18 litri. Gradul de legare a cefepimei de proteinele plasmatice
este < 16,4% şi este independent de concentraţia plasmatică a cefepimei.
Metabolizare: Cefepima este metabolizată până la metabolitul său N-metilpirolidinic, care este
transformat rapid în N-oxid. Aproximativ 85% din doza de cefepimă administrată se regăseşte sub
formă nemetabolizată, în urină; mai puţin de 1% se regăseşte sub formă de metabolit N-
metilpirolidinic, 6,8% sub formă de N-oxid şi 2,5% sub formă de epimer al cefepimei.
Eliminare: Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cefepimei este de aproximativ 2
ore şi nu variază în funcţie de doza administrată (de la 250 mg până la 2 g). La pacienții sănătoşi
cărora li s-au administrat intravenos doze de până la 2 g, la fiecare 8 ore, timp de 9 zile nu s-a observat
acumulare. Clearance-ul mediu total este de aproximativ 120 ml/min.
Clearance-ul renal mediu este de 110 ml/min; eliminarea are loc aproape exclusiv prin mecanisme
renale, în principal prin filtrare glomerulară.
Vârstnici:
Dintr-un număr de peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de
65 de ani sau peste, iar 16% în vârstă de 75 de ani sau peste. În timpul studiilor clinice, în care
pacienților vârstnici li s-a administrat doza uzuală recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și
siguranța în administrare au fost comparabile cu cele observate la pacienții adulți mai tineri, cu
excepția cazului în care aceștia prezentau insuficiență renală. Voluntarii sănătoşi cu vârsta de 65 ani şi
peste, cărora li s-a administrat o doză unică de 1 g cefepimă i.v. au prezentat o valoare a ASC mai
mare şi valori ale clearance-ului renal mai mici, comparativ cu voluntarii sănătoşi mai tineri. La
pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică:
Profilul farmacocinetic al cefepimei nu este modificat la pacienții cu insuficienţă hepatică, cărora li s-a
administrat o doză unică de 1 g. În consecinţă, nu este necesară modificarea dozei de cefepimă, cu
excepţia cazului în care pacientul are şi insuficienţă renală.
La pacienţii cu mucoviscidoză, profilul farmacocinetic al cefepimei nu este modificat semnificativ din
punct de vedere clinic.
Insuficienţă renală:
Studiile efectuate la pacienți cu diferite grade de insuficienţă renală au indicat o prelungire
semnificativă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienții cu insuficienţă renală
există o relaţie liniară între clearance-ul individual şi clearance-ul creatininei.
La pacienţii dializaţi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 13 ore
(hemodializă) şi respectiv 19 ore pentru dializa peritoneală continuă ambulatorie.
Copii și adolescenți:
A fost evaluat profilul farmacocinetic corespunzător administrării cefepimei în doză unică şi doze
repetate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 16 ani, cărora li s-au administrat doze de
50 mg/kg în perfuzie i.v.; dozele repetate au fost administrate la fiecare 8 ore şi 12 ore, pentru o
perioadă de cel puţin 48 ore.
După administrarea primei doze, concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei au fost similare celor
de la starea de echilibru, iar după administrarea de doze suplimentare, s-a observat o uşoară
acumulare.
La sugari şi copii, valorile celorlalţi parametri farmacocinetici, determinate atât după prima doză, cât
şi la starea de echilibru, nu au fost diferite, indiferent de schema de administrare a dozelor (la fiecare
12 ore sau la fiecare 8 ore). Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte datele farmacocinetice, nici între
pacienţii de vârste diferite, nici între pacienţii de sex masculin şi feminin.
După administrarea unei doze unice i.v., valoarea medie a clearance-ului total a fost de 3,3 ml/min și
kg, iar volumul de distribuţie a fost de 0,3 l/kg. Timpul mediu total de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost de 1,7 ore. Proporţia de cefepimă care s-a regăsit sub formă nemetabolizată în urină a
fost de 60,4% din doza administrată, iar calea renală a fost principala cale de eliminare, cu o valoare
medie a clearance-ului de 2,0 ml/min și kg.
Concentraţiile cefepimei în lichidul cefalorahidian, comparativ cu cele din plasmă sunt prezentate în
tabelul de mai sus “Concentraţiile medii în plasmă (PL), concentraţiile în lichidul cefalorahidian
(LCR) şi raportul LCR/PL ale cefepimei”.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu evidenţiază niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind
siguranţa, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra
funcţiei de reproducere. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
L-arginină
6.2 Incompatibilităţi
Similar majorităţii antibioticelor beta-lactamice, soluţiile de cefepimă nu pot fi adăugate în soluţii care
conțin metronidazol sau sulfat de netilmicină, din cauza incompatibilităţii fizice şi chimice.
Cu toate acestea, dacă este indicat tratamentul în asociere, fiecare dintre aceste antibiotice trebuie
administrat separat.
Atenţie:
Aceste soluţii sunt incompatibile cu aminofilina.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere:
2 ani
După reconstituire/diluare:
Soluțiile de cefepimă trebuie utilizate imediat după reconstituire.
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru două ore la 25ºC.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine
utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2-8ºC, exceptând situaţiile în
care reconstituirea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.
A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi
pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă tip III sau tip II, cu capacitatea de 15 ml sau 20 ml, închis cu dop de cauciuc
clorobutilic, conţinând cefepimă 1 g.
Mărimile de ambalaj:
1 flacon
10 flacoane
50 flacoane
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare
Înaintea oricărei administrări, se recomandă inspectarea vizuală a soluţiilor administrate parenteral,
pentru a verifica dacă sunt lipsite de particule.
Soluţia îşi poate modifica culoarea în timpul păstrării (din incoloră în galben-maroniu), fără ca potenţa
medicamentului să fie afectată.
Compatibilităţi
Cefepima este compatibilă cu următoarele soluţii şi solvenţi: clorură de sodiu 9 mg/ml (cu sau fără
glucoză 5 mg/ml), glucoză 10 mg/ml, soluţie Ringer (cu sau fără glucoză 5 mg/ml), lactat de sodiu M/6.
Instrucţiuni pentru reconstituire
Pentru administrare intravenoasă directă, se reconstituie Cefepime Kabi cu apă pentru preparate
injectabile, soluţie injectabilă de glucoză 5 mg/ml sau clorură de sodiu 9 mg/ml, în volumele prezentate
în tabelul de mai jos “Prepararea soluţiilor de cefepimă”.
Pentru administrare perfuzabilă, se reconstituie soluţia de cefepimă de 1 g, după cum este prezentat
mai sus pentru administrarea intravenoasă directă şi se adaugă o cantitate corespunzătoare din soluţia
obţinută într-un flacon care conține una dintre soluţiile compatibile, cu administrare intravenoasă.
Prepararea soluţiilor de cefepimă
Doză şi cale Volumul de solvent Volumul disponibil Concentraţia
de administrare de adăugat (ml) aproximativ aproximativă a cefepimei
al flaconului (ml) (mg/ml)
I.V.
flacon a 1 g 10 11,4 90
Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
FRESENIUS KABI ROMANIA SRL
Strada Henri Coandă, Nr. 2,
Oraș Ghimbav, Județ Brașov,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8400/2015/01-02-03-04-05-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023