Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Prospect Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Producator: MIP Pharma GmbH.,

Clasa ATC: cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11929/2019/01-02-03 Anexa 2

11930/2019/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Cefepimă MIP 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Cefepimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă:

Fiecare flacon conține cefepimă 1 g sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat.

Cefepimă MIP 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Fiecare flacon conține cefepimă 2 g sub formă de diclorhidrat de cefepimă monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere albă până la galben pal.

pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 4,0 – 7,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Cefepima este indicată pentru tratamentul infecţiilor severe enumerate mai jos, cauzate de agenți patogeni

sensibili la cefepimă (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani și greutate corporală ≥ 40 kg:

• Pneumonie
• Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită)
• Infecţii intra-abdominale complicate
• Peritonită asociată dializei la pacienţii cu dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD)

La adulți

• Infecții acute ale tractului biliar

La copii cu vârsta de la 2 luni până la 12 ani şi cu greutate corporală ≤ 40 kg:

• Pneumonie
• Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită)
• Meningită bacteriană (vezi pct. 4.4)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare cu, sau se presupune că e cauzată de, una din infecțiile de

mai sus.

Cefepima poate fi utilizată în tratamentul empiric la adulți, adolescenți și copii de la 2 luni la 12 ani cu

neutropenie febrilă despre care se presupune că ar fi din cauza unei infecţii bacteriene.

La pacienți cu risc ridicat de infecții severe (de exemplu pacienți cu transplant recent de măduvă osoasă,

hipotensiune arterială, malignitate hematologică precum și neutropenia severă sau prelungită), monoterapia

antibacteriană poate fi inadecvată. Nu există date suficiente care să sprijine eficacitatea cefepimei în

monoterapie la acești pacienți. Este recomandabilă o combinație cu un antibiotic aminoglicozidic sau

glicopeptidic, luând în considerare profilul individual de risc al pacientului.

Cefepima trebuie să fie administrată în asociere cu alte medicamente antibacteriene ori de câte ori spectrul

posibil al bacteriilor care determină infecţia nu face parte din spectrul său de acţiune.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

După reconstituire cefepima poate fi administrată pe cale intravenoasă ca injecție lentă în decurs de 3-5

minute sau ca perfuzie scurtă în decurs de 30 minute.

Dozele depind de natura și severitatea infecţiei, sensibilitatea patogenilor, localizarea şi tipul infecţiei,

funcţia renală a pacientului precum şi de starea lui generală.

Administrarea dozelor la pacienți cu funcție renală normală

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta > 12 ani) cântărind > 40 kg

Doza unică și interval de administrare a dozelor

Infecţii severe: Infecții foarte severe:

• Bacteriemie – Infecţii intra-abdominale complicate
• Pneumonie – Tratamentul empiric la pacienți cu
• Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită) neutropenie febrilă
• Infecții acute ale tractului biliar

2,0 g la fiecare 12 ore 2,0 g la fiecare 8 ore

Sugari și copii cu vârsta de la o lună până la 12 ani şi/sau cu greutate corporală ≤ 40 kg, cu funcție renală

normală:

Doza unică, interval de administrare a dozelor și durata tratamentului

Infecţii severe: Infecții foarte severe:

• Pneumonie – Bacteriemie
• Infecţii ale tractului urinar complicate – Meningită bacteriană

(inclusiv pielonefrită) – Tratamentul empiric la

pacienți cu neutropenie febrilă

Copii peste 2 luni, greutate 50 mg/kg la fiecare 12 ore 50 mg/kg la fiecare 8 ore timp

corporală ≤ 40 kg Infecții mai severe: de 7-10 zile

50 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 10 zile

Sugari de la o lună la 2 luni 30 mg/kg la fiecare 12 ore 30 mg/kg la fiecare 8 ore timp

Infecții mai severe: de 7-10 zile

30 mg/kg la fiecare 8 ore timp de 10 zile

Experiența la sugarii sub 2 luni este limitată. Doza recomandată de 30 mg/kg la fiecare 12 sau 8 ore este

dedusă din datele farmacocinetice ale copiilor peste 2 luni și sunt considerate adecvate pentru vârsta 1 și 2

luni.

Pentru copiii cu greutate > 40 kg sunt valabile dozele recomandate pentru adulți.

Pentru pacienți cu vârsta peste 12 ani, dar cu o greutate corporală < 40 kg, sunt valabile dozele recomandate

pentru copiii cu greutate corporală < 40 kg.

Nu trebuie depășită doza zilnică maximă recomandată pentru adulți de 2 g la fiecare 8 ore.

Administrarea dozelor la pacienți cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza de cefepimă trebuie ajustată astfel încât să se compenseze viteza de

eliminare renală mai scăzută.

Adulţi şi copii (peste 12 ani și greutate corporală ≥ 40 kg ):

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de cefepimă de

2,0 g.

În tabelul următor sunt prezentate dozele ulterioare de întreținere

Clearance-ul Doza de întreţinere recomandată

creatininei (ml/min) Doza unică și intervalul dintre administrări

Infecţii severe: Infecţii foarte severe:

• Bacteriemie – Infecţii intra-abdominale complicate
• Pneumonie – Tratamentul empiric la pacienți cu
• Infecţii ale tractului urinar complicate neutropenie febrilă

(inclusiv pielonefrită)

• Infecții acute ale tractului biliar

> 50 (doza uzuală, nu 2 g la fiecare 12 ore 2 g la fiecare 8 ore

este necesară ajustarea)

30-50 2 g la fiecare 24 ore 2 g la fiecare 12 ore

11-29 1 g la fiecare 24 ore 2 g la fiecare 24 ore

≤ 10 0,5 g la fiecare 24 ore 1 g la fiecare 24 ore

Pacienți ce efectuează ședințe de dializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în timpul unei şedinţe de dializă cu durata de 3 ore

aproximativ 68% din cantitatea totală de cefepimă prezentă în organism la începutul şedinţei, va fi eliminată.

Modelele farmacocinetice indică necesitatea reducerii dozei la acești pacienți. Se recomandă următoarele

doze: doza de încărcare de 1 g în prima zi de tratament, urmată de doze de 500 mg/zi pe toată durata, cu

excepția neutropeniei febrile, pentru care doza recomandată este de 1 g/zi.

În zilele de dializă, cefepima trebuie administrată după şedinţa de dializă. Dacă este posibil, cefepima trebuie

administrată în fiecare zi, la aceeaşi oră.

La pacienţii care urmează să efectueze dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD) este recomandată

următoarea schemă de tratament:

• 1 g cefepimă la intervale de 48 ore în caz de infecții severe (bacteriemie, pneumonie, infecții complicate ale

tractului urinar inclusiv pielonefrită, infecții acute ale tractului biliar)

• 2 g cefepimă la intervale de 48 ore în caz de infecții foarte severe (infecții abdominale, peritonită,

tratamentul empiric al pacienților cu neutropenie febrilă)

Sugari cu vârsta peste 1 lună şi copii cu vârsta de până la 12 ani cu greutate corporală ≤ 40 kg

O doză de 50 mg/kg pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 luni – 12 ani (vezi pct. 5.2), respectiv o doză

de 30 mg/kg la copiii cu vârsta cuprinsă între 1-2 luni sunt comparabile cu o doză de 2 g la adulţi. Se aplică

aceleaşi prelungiri ale intervalelor dintre doze şi/sau aceleaşi reduceri de doze ca în tabelul de mai jos.

Copii peste 2 luni și greutate corporală sub 40 kg (aproximativ 12 ani)

Doza unică (mg/kg greutate corporală) și intervalul dintre administrări

Clearance-ul creatininei Infecţii severe: Infecţii foarte severe:

(ml/min) – Pneumonie – Bacteriemie

• Infecţii ale tractului urinar complicate – Meninigită bacteriană

(inclusiv pielonefrită) – Tratamentul empiric la pacienți cu

• Infecții acute ale tractului biliar neutropenie febrilă

> 50 (doza uzuală, nu 50 mg/kg la fiecare 12 ore 50 mg/kg la fiecare 8 ore

este necesară ajustarea)

30-50 50 mg/kg la fiecare 24 ore 50 mg/kg la fiecare 12 ore

11-29 25 mg/kg la fiecare 24 ore 50 mg/kg la fiecare 24 ore

≤ 10 12,5 mg/kg la fiecare 24 ore 25 mg/kg la fiecare 24 ore

Sugari între 1-2 luni

Doza unică și intervalul dintre administrări

Clearance-ul creatininei Infecţii severe: Infecţii foarte severe:

(ml/min) – Pneumonie – Bacteriemie

• Infecţii ale tractului urinar complicate – Meninigită bacteriană

(inclusiv pielonefrită) – Tratamentul empiric la pacienți cu

• Infecții acute ale tractului biliar neutropenie febrilă

> 50 (doza uzuală, nu 30 mg/kg la fiecare 12 ore 30 mg/kg la fiecare 8 ore

este necesară ajustarea)

30-50 30 mg/kg la fiecare 24 ore 30 mg/kg la fiecare 12 ore

11-29 15 mg/kg la fiecare 24 ore 30 mg/kg la fiecare 24 ore

≤ 10 7,5 mg/kg la fiecare 24 ore 15 mg/kg la fiecare 24 ore

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă un risc crescut pentru funcţie renală redusă, doza trebuie aleasă cu

prudenţă şi trebuie monitorizată funcţia renală a pacientului. Se recomandă ajustarea dozei în cazul în care

funcţia renală este redusă (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului:

Durata uzuală a tratamentului este de 7-10 zile. De regulă, cefepima nu trebuie administrată pe o durată mai

scurtă de 7 zile și mai lungă de 14 zile. Pentru tratamentul empiric la pacienți cu neutropenie febrilă, durata

uzuală a terapiei este de 7 zile sau până la ameliorarea neutropeniei.

Mod de administrare

După reconstituire adecvată, cefepima poate fi administrată prin injectare intravenoasă directă timp de 3

până la 5 minute sau injectată în setul de perfuzare în timp ce pacientului i se administrează o soluţie

intravenoasă compatibilă sau prin perfuzare intravenoasă timp de 30 minute. Pentru incompatibilități și

instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.2.și 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Cefepima este contraindicată la pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate la cefepimă, la oricare

dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, la orice altă cefalosporină sau la oricare alte antibiotice beta-

lactamice (de exemplu, peniciline, monobactami şi carbapaneme).

Din cauza conținutului de L-arginină, acest medicament este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la

L-arginină sau cu acidoză. De aceea se impune prudență în caz de hiperkaliemie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

Reacții de hipersensibilitate

Similar tuturor antibioticelor beta-lactamice, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional

letale. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiate imediat măsuri de

urgență adecvate.

Înainte de începerea tratamentului cu cefepimă, trebuie efectuată o anamneză atentă pentru a stabili dacă

pacientul a prezentat reacţii de hipersensibilitate în antecedente la cefepimă, beta-lactamine sau la alte

medicamente. În 10% dintre cazuri, există hipersensibilitate încrucişată între peniciline şi cefalosporine.

Cefepima trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau diateză alergică.

În timpul primei administrări, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie.

Dacă apare o reacție alergică, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Reacțiile de hipersensibilitate grave pot necesita administrare de adrenalină și alte măsuri de susținere.

Activitatea antibacteriană a cefepimei

Din cauza spectrului de activitate antibacteriană relativ limitat al cefepimei, aceasta nu este indicată pentru

tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care microorganismul patogen este identificat și

sensibilitatea sa la cefepimă este cunoscută sau atunci când există o mare probabilitate ca tratamentul cu

cefepimă să fie adecvat microorganismului(elor) patogen(e) cel(e) mai probabil(e) (vezi pct. 5.1).

Insuficiența renală

La pacienții cu afecțiuni ale funcției renale (cleaerance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) sau alte condiții ce

periclitează funcția renală, doza de cefepimă trebuie redusă pentru a compensa rata de eliminare mai redusă.

Dacă se folosesc doze uzuale la pacienții cu insuficiență renală sau alte condiții ce pot periclita funcția

renală, se pot atinge concentrații serice ridicate pe perioade prelungite; din acest motiv, la acești pacienți

doza de menținere trebuie redusă. Administrarea continuă a dozelor este determinată de gradul insuficienţei

renale, severitatea infecției și sensibilitatea organismului patogen (vezi pct. 4.2 și 5.2.). În timpul

monitorizării post-autorizare au fost raportate următoarele reacții adverse: encefalopatie reversibilă

(tulburare a stării de conștiență cum ar fi confuzie, halucinații, stupoare și comă), mioclonie, crize convulsive

(inclusiv status epilepticus nonconvulsiv) și/sau insuficiență renală (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au

apărut la pacienți cu insuficiență renală care au utilizat doze de cefepimă mai ridicate decât cele

recomandate.

În general, simptomele de neurotoxicitate se remit după întreruperea tratamentului cu cefepimă şi/sau după

hemodializă; cu toate acestea, în unele cazuri a survenit decesul.

Funcția renală trebuie monitorizată atent dacă împreună cu cefepima se administrează alte medicamente cu

potențial nefrotoxic, cum sunt aminoglicozidele sau diuretice potente.

Precauţii speciale pentru utilizare

Diareea cauzată de Clostridium difficile a fost raportată în cazul utilizării aproape a tuturor antibioticelor,

incluzând cefepima, și poate varia în severitate de la diaree ușoară la colită letală. Prin urmare, este important

să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii la care apare diaree în asociere cu administrarea unor

antibiotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece diareea cauzată de C. difficile poate apărea la

peste două luni după administrarea antibioticului. Dacă este suspectată sau confirmată diareea cauzată de C.

difficile, poate fi necesară întreruperea oricărui tratament antibiotic care nu acționează direct împotriva C.

difficile.

Similar altor antibiotice, administrarea cefepimei poate determina multiplicarea micoorganismelor patogene

rezistente. Dacă în timpul tratamentului apare o suprainfecție, trebuie luate măsuri adecvate.

Vârstnici

Din peste 6400 de adulți tratați în studiile clinice cu cefepimă, 35% au fost în vârstă de sau peste 65 de ani,

iar 16% în vârstă de sau peste 75 de ani. În studiile clinice, la vârstnici care au utilizat doza uzuală

recomandată pentru adulți, eficacitatea clinică și siguranța au fost comparabile cu eficacitatea clinică și

siguranța la adulți, atâta timp cât pacienții nu prezentau insuficiență renală. Timpul de înjumătățire

plasmatică prin eliminare a fost ușor prelungit și valorile clearance-ului renal au fost reduse față de cele ale

persoanelor mai tinere. Ajustarea dozei este necesară dacă funcția renală este periclitată (vezi pct. 4.2 – Doze

și mod de administrare și 5.2. – proprietăți farmacocinetice).

Cefepima se excretă în principal prin rinichi, iar riscul reacțiilor toxice poate fi crescut la pacienții cu

insuficiență renală. Deoarece este probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală mai redusă, se

impune prudență la alegerea dozei, iar funcția renală trebuie monitorizată (vezi pct. 4.8 – Reacții adverse și

5.2. – Proprietăți farmacocinetice). La vârstnicii cu insuficiență renală care au utilizat doze uzuale de

cefepimă au apărut reacții adverse severe, inclusiv encefalopatie reversibilă (tulburare a stării de conștiență

cum sunt confuzie, halucinații, stupoare și comă), mioclonie, crize convulsive (inclusiv status epilepticus

nonconvulsiv) și/sau insuficiență renală (vezi pct. 4.8 – Reacții adverse).

Interacţiuni cu testele serologice

La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un rezultat pozitiv al testului

Coombs, fără semne de hemoliză.

Cefalosporinele pot da un rezultat fals pozitiv la detectarea prezenței glucozei în urină, atunci când se

utilizează teste de reducere a cuprului (soluție Benedict sau Fehling sau cu comprimate Clinitest), dar nu și

atunci când glicozuria se determină prin teste enzimatice (glucozo-oxidaza). Prin urmare, se recomandă

utilizarea metodelor de determinare a glucozei în urină, bazate pe reacțiile enzimatice ale glucozo-oxidazei.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

La pacienţii cărora li s-a administrat cefepimă de două ori pe zi, a fost raportat un test Coombs pozitiv, fără

hemoliză.

Testul pentru glicozurie poate da o reacţie fals pozitivă, prin urmare, este de preferat să se utilizeze metoda

de determinare cu glucozo-oxidază.

Tratamentul concomitent cu antibiotice bacteriostatice poate să interfereze cu acţiunea antibioticelor beta-

lactamice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Nu a fost observată afectarea fertilității la șobolani. Nu există date privind utilizarea cefepimei în timpul

perioadei fertile la om.

Sarcina

Studiile de reproducere la șoareci, șobolani și iepuri nu au indicat daune asupra fătului, totuși nu există studii

adecvate, bine controlate la femei gravide. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna

predictive pentru răspunsul la om, acest medicament se va folosi în timpul sarcinii numai dacă este strict

necesar.

Alăptarea

Cefepima se excretează în laptele uman în cantităţi foarte mici. Se impune prudență în cazul în care cefepima

se administrează unei femei care alăptează, iar în acest caz copilul trebuie supravegheat atent.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost studiate efectele medicamentului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, posibilele reacții adverse cum sunt tulburarea stării de conștiență, vertij, confuzie sau

halucinații pot influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.4, pct. 4.8. și

4.9).

4.8 Reacţii adverse

Reacțiile adverse sunt clasificate în următoarele categorii, conform bazei de date MedDRA pe aparate,

sisteme şi organe, a terminologiei și frecvențelor MedDRA: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <

1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤ 1/10000), cu

frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabel: Reacții adverse raportate în experiența clinică sau după punerea pe piață

Clasificarea pe aparate, Frecvența Terminologia MedDRA

sisteme şi organe

Infecții și infestări Mai puțin frecvente Candidoză orală, infecție vaginală

Rare Candidoză

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Pozitivarea testului Coombs

limfatice Frecvente Prelungirea timpului de protrombină, a timpului

de tromboplastină parțial, anemie, eozinofilie

Mai puțin frecvente Trombocitopenie, leucopenie, neutropenie

Cu frecvență necunoscută Anemie aplasticăa, anemie hemoliticăa,

agranulocitoză

Tulburări ale sistemului Rare Reacţie anafilactică, angioedem

imunitar Cu frecvență necunoscută Şoc anafilactic

Tulburări metabolice și de Cu frecvență necunoscută Glicozurie fals pozitivă

nutriție

Tulburări psihiatrice Cu frecvență necunoscută Confuzie, halucinații

Tulburări ale sistemului Mai puțin frecvente Cefalee

nervos Rar Convulsii, parestezie, disgeuzie, vertij

Cu frecvență necunoscută Comă, stupoare, encefalopatie, alterarea stării de

conștiență, mioclonie

Tulburări vasculare Frecvente Flebită la locul perfuziei

Rare Vasodilatație

Cu frecvență necunoscută Hemoragiea

Tulburări respiratorii, Rare Dispnee

toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Frecvente Diaree

intestinale Mai puțin frecvente Colită pseudomembranoasă, colită, greață, vomă

Rare Durere abdominală, constipație

Cu frecvență necunoscută Dereglări gastro-intestinale

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creșterea valorilor alanin- și aspartat-

aminotransferazei precum și a bilirubinei serice

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupție cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente Eritem, urticarie, prurit

Cu frecvență necunoscută Necroliză epidermică toxicăa, sindrom Stevens-

Johnsona, eritem polimorfa

Tulburări renale şi ale Mai puțin frecvente Creșterea hematuriei și a creatininemiei

căilor urinare Cu frecvență necunoscută Insuficienţă renală, nefropatie toxicăa

Tulburări ale aparatului Rare Prurit genital

genital şi sânului

Tulburări generale şi la Frecvente Reacții la locul administrării perfuziei, durere și

nivelul locului de inflamație la locul injecției

administrare Mai puțin frecvente Febră, inflamație la locul perfuziei

Rare Frisoane

Investigații Frecvente Creșterea valorilor fosfatazei alcaline

areacții adverse care sunt general acceptate ca fiind atribuite altor compuși din clasă

Copii și adolescenți

Profilul de siguranță al cefepimei la copii este similar cu cel la adulți. Reacția adversă raportată cel mai

frecvent reacție în cadrul studiilor clinice a fost erupția cutanată tranzitorie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată, la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

În cazul unui supradozaj sever, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, cefepima poate fi excretată prin

hemodializă (şi nu prin dializă peritoneală). Supradozajul accidental poate apărea dacă se administrează doze

mari la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi și pct. 4.2. – Doze și mod de administrare și pct. 4.4 –

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). Simptomele supradozajului cuprind encefalopatie (tulburări

ale stării de conştienţă, incluzând confuzie, halucinaţii, stupor şi comă), mioclonii și crize convulsive (vezi și

pct. 4.8).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: cefalosporine de generaţia a patra, codul ATC: J01DE01

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acțiune a cefepimei se bazează pe inhibarea sintezei peretelui bacterian (în faza de creștere)

datorită inhibării proteinelor care leagă penicilina (PBP), de exemplu transpeptidazele. Aceasta rezultă într-o

acţiune bactericidă.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Eficacitatea depinde în mare măsură de intervalul de timp în care concentrația depășește concentrația minimă

inhibitorie (CMI) a patogenului țintă.

Mecanism de rezistenţă

Cefepima are afinitate mică pentru beta-lactamazele cromozomiale şi este foarte rezistentă la hidroliza

majorităţii beta-lactamazelor.

Rezistenţa bacteriană la cefepimă poate fi cauzată de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:

• afinitate redusă pentru cefepimă a proteinelor care leagă penicilina
• producerea de beta-lactamaze care pot hidroliza eficace cefepima (de exemplu, câteva dintre beta-

lactamazele cu spectru extins şi beta-lactamazele cromozomiale)

• impermabilitatea membranei externe, ceea ce limitează accesul cefepimei la proteinele care leagă penicilina

la microorganismele Gram-negativ

• pompe de eflux pentru substanţele active.

Există o rezistență încrucișată parțială sau totală cu alte cefalosporine și peniciline.

Testarea cefepimei se efectuează folosind metoda diluției seriale. Au fost determinate următoare concentrații

pentru patogenii sensibili și rezistenți:

Valori critice EUCAST (Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Microbiene) (01.01.2014)

Patogen Sensibil (mg/l) Rezistent (mg/l)

Enterobacteriaceae ≤ 1 > 4

Pseudomonas spp. ≤ 8 1 > 8

Staphylococcus spp. Nota 2 Nota 2

Streptococcus Grup A, B, C şi G Nota 3 Nota 3

Streptococcus pneumoniae ≤ 14 > 2

Streptococci din grupul Viridans ≤ 0,5 > 0,5

Haemophilus influenzae ≤ 0,254 > 0,25

Moraxella catarrhalis ≤ 4 > 4

Nu este corelat cu nici o specie5 ≤ 4 > 8

1 valori critice cu referință la terapie cu doze mari

2 Sensibilitatea stafilococilor la cefalosporine este dedusă pe baza sensibilităţii lor la cefoxitină, cu excepția

ceftazidimei, cefiximei și ceftibutenului, care nu au valori critice și nu trebuie utilizați în infecții stafilococice

3 Sensibilitatea streptococilor grup A, B, C şi G este dedusă pe baza sensibilităţii lor la benzilpenicilină

4 Tulpini cu CMI peste valoarea critică sunt foarte rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificarea

și sensibilitate antimicrobiană pe astfel de izolate trebuie repetate, iar dacă rezultatul se confirmă izolatul

trebuie trimis la un laborator de referință. Până când nu este demonstrat răspunsul clinic al izolatelor cu CMI

peste valoare critică, acestea trebuie raportate ca rezistente.

5 valorile critice sunt valabile pentru o doză zilnică i.v. de 2 g x 2 și o doză mare de 2 g x 3.

Sensibilitate

Prevalența rezistenței pentru anumite tulpini bacteriene poate varia geografic şi temporal, prin urmare,

se recomandă obținerea de informaţii locale privind sensibilitatea tulpinilor, înainte de inițierea

tratamentului.

De regulă, cefepima este activă in vitro faţă de următoarele microorganisme (Decembrie 2012).

Specii frecvent sensibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)

Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile penicilino-rezistente) °

Streptococcus pyogenes °

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis°

Morganella morganii

Proteus mirabilis%

Proteus vulgaris°

Serratia liquefaciens°

Serratia marcescens

Microorganisme în cazul cărora rezistenţa ar putea reprezenta o problemă

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Staphylococcus aureus3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Acinetobacter baumanii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca%

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Microorganisme cu rezistenţă inerentă

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv:

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (meticilino-rezistent)

Microorganisme aerobe Gram-negativ:

Stenotrophomonas maltophilia

Microorganisme anaerobe

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Altele:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

° La data publicării tabelului nu au fost disponibile date suficiente. În literatura primară, standarde de lucru și

recomandări terapeutice se presupune sensibilitatea.

+ Rate de rezistenţă >50% în cel puţin o regiune

% Tulpinile producătoare de beta lactamaze cu spectru extins (ESBL) sunt întotdeauna rezistente

3 Ambulatoriu, rata de rezistență este < 10%

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica cefepimei este lineară în intervalul de doze de 250 mg – 2 g i.v. Farmacocinetica nu se

modifică în timpul tratamentului.

Absorbţie

După administrarea a 2 g timp de 30 de minute la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice medii (C )

max

au fost de 126-193 µg/ml.

Distribuţie

Cefepima este distribuită bine în lichidele și țesuturile organismului. Distribuţia tisulară a cefepimei nu se

modifică cu doza în intervalul de doze de la 250 mg până la 2 g. Volumul mediu de distribuţie la echilibru

este de 18 l. La voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de 2 g i.v. la fiecare 8 ore timp de 9 zile nu

s-au observat nici un fel de indicii de acumulare. Proporţia de legare a cefepimei de proteinele serice este <

19% şi este independentă de concentraţia serică a cefepimei. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică este

de aproximativ 2 ore.

Metabolizare

Cefepima este metabolizată doar în mică parte. Principalul metabolit renal este N-metilpirolidinoxid, o amină

terțiară, care reprezintă doar circa 7% din doză.

Eliminare

Clearance-ul mediu total este de aproximativ 120 ml/min. Clearance-ul renal mediu este de 110 ml/min; deci,

eliminarea are loc aproape exclusiv prin mecanisme renale, în principal prin filtrare glomerulară.

Aproximativ 85% din doza de cefepimă administrată se regăseşte sub formă nemetabolizată în urină,

rezultând astfel în concentrații mari ale cefepimei în urină. După administrarea i.v. a 500 mg cefepimă,

aceasta nu a mai fost determinată în plasmă după 12 ore și în urină după 16 ore.

Pacienți vârstnici

Distribuția cefepimei a fost testată în pacienți vârstnici de ambele sexe (> 65 ani). Siguranța și eficacitatea au

fost comparabile cu cele la adulți, cu o ușoară prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare

și valori mai reduse ale clearance-ului renal la pacienții vârstnici. Este necesară ajustarea dozei dacă există

concomitent o afectare a funcției renale (vezi pct. 4.2. Doze și mod de administrare „Adulți cu insuficiență

renală” și pct. 4.4. – Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare „Pacienți vârstnici”).

Copii și adolescenți:

La pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 luni – 16 ani, cărora li s-au administrat doze de 50 mg/kg în perfuzie

i.v., au fost evaluate proprietăţile farmacocinetice corespunzătoare administrării în doză unică şi doze

multiple de cefepimă; dozele repetate au fost administrate la fiecare 8 ore şi 12 ore pentru o perioadă de cel

puţin 48 ore.

După administrarea primei doze concentraţiile plasmatice medii ale cefepimei au fost similare celor de la

starea de echilibru şi după administrarea de doze suplimentare s-a observat o uşoară acumulare.

La sugari şi copii, valorile celorlalţi parametri farmacocinetici, determinate atât după prima doză, cât şi la

starea de echilibru, nu au fost diferite, indiferent de schema de administrarea a dozelor (la fiecare 12 ore sau

la fiecare 8 ore). Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte datele farmacocinetice, nici între pacienţii de

vârste diferite, nici între pacienţii de sex masculin şi feminin.

După administrarea unei doze unice i.v., valoarea medie a clearance-ului total individual a fost de 3,3

ml/min/kg, iar volumul de distribuţie a fost de 0,3 l/kg. Timpul mediu total de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fost de 1,7 ore. Proporţia de cefepimă care s-a regăsit sub formă nemetabolizată în urină a fost de

60,4% din doza administrată, iar calea renală a fost principala cale de eliminare, cu o valoare medie a

clearance-ului de 2,0 ml/min/kg.

Insuficienţă renală

Studiile efectuate la subiecţi cu diferite grade de insuficienţă renală au indicat o prelungire semnificativă a

timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La subiecţii cu insuficienţă renală există o relaţie liniară

între clearance-ul individual şi clearance-ul creatininei.

La pacienţii ce efectuează ședințe de dializă timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de

13 ore (hemodializă) şi respectiv 19 ore pentru dializa peritoneală continuă ambulatorie.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica cefepimei este nemodificată la subiecţii cu fibroză chistică și insuficienţă hepatică, cărora li

s-a administrat o doză unică de 1 g. În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Deși nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen, testele in

vivo și in vitro au arătat că cefepima nu este genotoxică.

Studiile la animale au arătat că doze zilnice de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om nu au efecte

dăunătoare directe sau indirecte asupra reproducerii, asupra dezvoltării embrionare/fetale, asupra duratei

gestației sau dezvoltării post/natale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

L-arginină.

6.2 Incompatibilităţi

Soluțiile de Cefepimă MIP nu trebuie amestecate cu următoarele antibiotice: metronidazol, vancomicină,

gentamicină, sulfat de tobramicină și de netilmicină, deoarece pot apărea incompatibilități fizice sau chimice.

Dacă este indicată terapia concomitentă, aceste medicamente trebuie administrate separat.

Toate medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual de particule înaintea administrării.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

27 de luni.

Valabilitatea soluției preparate

Stabilitatea chimică și fizică a soluției fost demonstrată pentru 2 ore la 25ºC și 24 de ore la 2-8ºC. Din punct

de vedere microbiologic soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. În caz contrar timpul şi condiţiile de

păstrare înaintea utilizării intră în răspunderea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cefepimă MIP 1 g: flacon din sticlă incoloră tip I, cu capacitatea de 15 ml, închis cu dop din cauciuc

bromobutilic, etanşat cu capsă din aluminiu, conţinând o pulbere albă până la galben pal.

Cefepimă MIP 2 g: flacon din sticlă incoloră tip II, cu capacitatea de 50 ml, închis cu dop din cauciuc

bromobutilic, etanşat cu capsă din aluminiu, conţinând o pulbere albă până la galben pal.

Mărimea ambalajelor: 1, 5 sau 10 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea soluției pentru injecția i.v.

Conținutul flaconului se dizolvă în 10 ml solvent după cum este indicat în tabelul de mai jos. Soluția

preparată se injectează încet pe o perioadă de 3-5 minute – direct în venă sau în canula unui sistem de

perfuzie, atâta timp cât pacientul primește perfuzie cu o soluție i.v. compatibilă.

Prepararea soluției pentru perfuzia i.v.

Pentru perfuzia i.v. se reconstituie soluţia de cefepimă de 1 g sau 2 g, după cum s-a descris mai sus pentru

injectarea directă şi se adaugă o cantitate corespunzătoare din soluţia obţinută într-un flacon conţinând una

dintre soluţiile compatibile pentru administrare intravenoasă (volum final recomandat: 40-50 ml). Soluția

obținută trebuie administrată timp de aproximativ 30 de minute.

Prepararea soluţiilor de cefepimă

Doză şi cale Volumul de solvent de Volumul rezultat (ml) Concentraţia aproximativă a

de administrare adăugat (ml) cefepimei (mg/ml)

1 g i.v. 10 11,4 90

2 g i.v. 10 12,8 160

Compatibilitatea cu soluții intravenoase:

Următoarele soluții sunt adecvate pentru prepararea soluției:

• Apă pentru preparate injectabile
• Soluție de glucoză 50 mg/ml (5%)
• Soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)

Reconstituirea/diluarea soluției trebuie efectuată în condiții aseptice. Se adaugă volumul recomandat de

solvent și se agită ușor până când conținutul flaconului este complet dizolvat.

Pentru uz unic. Soluția rămasă neutilizată trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual

trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vezi pct. 6.2. pentru incompatibilități.

A se inspecta flaconul înaintea utilizării. Trebuie utilizate doar soluțiile clare, fără particule.

Similar altor cefalosporine, soluţia de cefepimă îşi poate modifica culoarea în timpul păstrării în galben până

la chihlimbar, în funcție de condiția de păstrare. Totuși, aceasta nu afectează negativ eficacitatea

medicamentului.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MIP Pharma GmbH.,

Kirkeler Straße 41, Niederwürzbach, Blieskastel

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11929/2019/01-02-03

11930/2019/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Februarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI:

Iunie 2019