Prospect Cefepimă AptaPharma 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Producator: Apta Medica Internacional d.o.o.
Clasa ATC: Alte antibacteriene -lactamice, cefalosporine de generația a 4-a;
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15043/2023/01-02-03 Anexa 2
15044/2023/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cefepimă AptaPharma 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Cefepimă AptaPharma 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cefepimă AptaPharma 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine diclorhidrat de cefepimă monohidrat 1,19 g echivalent cu cefepimă 1 g.
Cefepimă AptaPharma 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Fiecare flacon conţine diclorhidrat de cefepimă monohidrat 2,38 g echivalent cu cefepimă 2 g.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă.
Pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.
După reconstituire, soluția are un pH între 4,2 și 5,2 și o osmolalitate între 383 și 389 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cefepimă AptaPharma este indicată pentru tratamentul infecțiilor enumerate mai jos, cauzate de
microorganism patogene sensibile la cefepimă (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani > 40 kg:
Tratamentul pacienților cu bacteriemie în asociere sau despre care se presupune că ar fi cauzată de o
asociere cu una dintre infecțiile enumerate mai jos:
• infecții ale tractului respirator inferior dobândite în comunitate și pneumonie severă,
• infecții ale tractului urinar complicate și necomplicate,
• episoade febrile la pacienții cu neutropenie. În tratamentul empiric al pacienților cu
neutropenie febrilă: Cefepima în monoterapie este indicată în tratamentul empiric al
pacienților cu neutropenie febrilă. La pacienții cu un risc ridicat de infecție severă (de
exemplu, pacienții care au suferit recent un transplant de măduvă osoasă, pacienții cu
hipotensiune arterială, tumori maligne hematologice sau neutropenie severă sau
prelungită), monoterapia cu antibiotice poate să nu fie adecvată. Nu există date suficiente
pentru a susține eficacitatea cefepimei în monoterapie la acești pacienți.(vezi pct. 5.1).
• Infecții ale tractului biliar.
Copii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani ≤ 40 kg:
• episoade febrile în timpul neutropeniei atunci când durata preconizată a neutropeniei este
scurtă. Datele clinice disponibile pentru sugari și copii nu permit recomandarea utilizării
cefepimei în monoterapie.
Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Pacienți adulți cu funcție renală normală
Dozele uzuale recomandate pentru monoterapie sau în asociere cu alte medicamente sunt următoarele:
Unitatea de dozare, calea de
Tipul de infecție Frecvența administrării
administrare
Infecții ale tractului respirator 1 g IV or IM De 2 ori pe zi
dobândite în comunitate
Pielonefrită necomplicată
Infecții severe: 2 g IV De 2 ori pe zi
septicemie/bacteriemie,
pneumonie, infecții complicate
ale tractului urinar, infecții ale
tractului biliar
Episoade febrile la pacienții cu 2 g IV De 2 până la 3 ori pe zi
neutropenie*
Infecții severe cu Pseudomonas 2 g IV De 3 ori pe zi
* Doza de 2 g de trei ori pe zi a fost administrată doar în monoterapie.
Durata uzuală a tratamentului este de 7 până la 10 zile, cu toate acestea, infecţiile mai severe pot
necesita tratament de durată mai lungă. Pentru tratamentul episoadelor febrile la pacienții cu
neutropenie, durata uzuală a tratamentului este de 7 zile sau până la dispariţia neutropeniei.
Pacienți cu insuficiență renală
Cefepima este eliminatăpe cale renală, exclusiv prin filtrare glomerulară. Ca urmare, la pacienții cu
funcție renală redusă (filtrarea glomerulară < 50 ml/min), doza trebuie ajustată pentru a compensa
vitezele de eliminare renală mai mici. Filtrarea glomerulară trebuie să fie estimată pentru a determina
doza de întreținere.
Protocoalele de adaptare a dozelor la persoanele cu funcție renală redusă sunt descrise în tabelul de
m ai jos:
Clearance-ul creatininei (ml/min)
Doza normală 50 – 30 29 – 11 ≤ 10 Hemodializă
1 g, de două ori 1 g, o dată pe zi 500 mg, o dată pe 250 mg, o dată pe doză de încărcare:
pe zi zi zi 1 g urmată de 500
mg o dată pe zi*.
2 g, de două ori 2 g, o dată pe zi 1g, o dată pe zi 500 mg, o dată pe doză de încărcare:
pe zi zi 1 g urmată de 500
mg o dată pe zi*.
2 g, de trei ori pe 1 g, de trei ori pe 1 g, de două ori 1 g, o dată pe zi doză de încărcare:
zi zi pe zi 1 g urmată de 500
m g o dată pe zi*.
50 mg/kg de 3 ori 25 mg/kg de 3 ori 25 mg/kg de 2 ori 25 mg/kg 1 dată
pe zi pe zi pe zi pe zi
* În zilele de dializă, trebuie administrată după terminarea dializei.
Atunci când sunt disponibile doar valorile serice de creatinină, ecuația Cockcroft-Gault poate fi
utilizată pentru a estima clearance-ul creatininei. Creatinina serică trebuie să reflecte o stare de
echilibru a funcției renale:
greutatea corporală (în kg) x (140 – vârsta [în ani])
la bărbați: ClCr = –––––––––––––––––––
72 x concentraţia plasmatică a creatininei (în mg/dl)
la femei: ClCr = 0,85 x valoarea la bărbați
La pacienții aflați în hemodializă, caracteristicile farmacocinetice ale cefepimei arată că este necesară
reducerea dozelor. Acești pacienți trebuie să primească o doză de încărcare de 1 g în prima zi, urmată
de 500 mg în zilele următoare. Aproximativ 68 % din cantitatea totală de cefepimă prezentă în
organism este eliminată după 3 ore de dializă. În zilele de dializă, cefepima trebuie administrată după
ce dializa este completă. Pe cât posibil, cefepima trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi.
La pacienții aflați în dializă peritoneală ambulatorie continuă, cefepima poate fi administrată la dozele
recomandate pentru subiecții cu funcție renală normală, dar la fiecare 48 de ore.
Copii și adolescenți
Adolescenți cu vârsta peste 12 ani > 40 kg
Dozele uzuale recomandate pentru monoterapie sau în coadministrare cu alte medicamente sunt
aceleași ca la populația adultă. Durata tratamentului este, de asemenea, aceeași cu cea recomandată la
populația adultă.
Copii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani ≤ 40 kg:
50 mg/kg IV, de 3 ori pe zi. Datele clinice disponibile pentru sugari și copii nu permit recomandarea
utilizării cefepimei în monoterapie.
Durata tratamentului este aceeași ca la adulți și durează în mod normal între 7 și 10 zile, deși infecțiile
mai severe pot necesita un tratament prelungit. Pentru tratamentul episoadelor febrile la pacienții cu
neutropenie, durata uzuală a tratamentului nu trebuie să fie mai mică de 7 zile sau până la dispariția
neutropeniei.
Mod de administrare
Cefepima 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă poate fi administrată intravenos (IV)
prin injecție IV lentă de la 3 la 5 minute, prin perfuzie cu durata de 30 de minute sau prin injecție
intramusculară (IM) profundă.
Cefepima 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă poate fi administrată intravenos (IV),
prin injecție IV lentă de la 3 la 5 minute sau prin perfuzie cu durata de 30 de minute (vezi pct. 6.6).
Soluția reconstituită de Cefepimă AptaPharma este limpede și practic lipsită de particule vizibile.
4.3 Contraindicaţii
Cefepima este contraindicată la pacienții care au avut anterior:
• reacții de hipersensibilitate la cefepimă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1,
• reacții de hipersensibilitate la alte cefalosporine (vezi pct. 4.4) sau la antibiotice beta-lactame
(peniciline, monobactame și carbapenemice).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Encefalopatie
Antibioticele beta-lactamice vin cu un risc de encefalopatie (confuzie, tulburări de conștiență, epilepsie
sau mișcări anormale), în special în caz de supradozaj și/sau insuficiență renală, în special la pacienții
vârstnici.
Reacții de hipersensibilitate
Apariția oricăror simptome de alergie impune întreruperea tratamentului.
Ca și în cazul altor antibiotice beta-lactamice, au fost raportate cazuri de reacții de hipersensibilitate
severe și ocazional letale.
Înainte de inițierea tratamentului cu cefepimă, trebuie făcută o anchetă atentă pentru a se stabili dacă
pacientul a avut anterior reacții de hipersensibilitate la cefepimă, beta-lactamice sau alte medicamente.
Rata reacțiilor încrucișate între penicilină și cefalosporine este de 5 – 10 %. Cefalosporinele trebuie
utilizate cu extremă precauție la pacienții sensibili la penicilină. Este necesară o monitorizare medicală
strictă în timpul administrării primei doze.
Utilizarea cefalosporinelor este contraindicată la subiecții cu antecedente de alergie imediată la
cefalosporine. În cazul în care există îndoieli, medicul trebuie să fie prezent în timpul administrării primei
doze pentru a trata o potențială reacție anafilactică.
Cefepimă AptaPharma trebuie administrată cu prudență la pacienții cu astm sau care sunt predispuși la
alergii.
Reacțiile de hipersensibilitate grave pot necesita administrarea de epinefrină sau alt tratament de
susținere.
Diareea asociată cu Clostridioides difficile
Au fost raportate cazuri de diaree asociate cu Clostridioides difficile la utilizarea a numeroase antibiotice,
inclusiv cefepimă. Această diaree poate fi la fel de severă ca și colita pseudomembranoasă, care poate
pune în pericol viața. Este important ca acest diagnostic să fie luat în considerare la pacienții care prezintă
diaree în timpul sau după utilizarea antibioticelor, deoarece au fost observate cazuri până la 2 luni de la
întreruperea tratamentului.
Acest eveniment, care este rar în cazul cefalosporinelor, necesită întreruperea imediată a tratamentului și
aplicarea antibioterapiei specifice corespunzătoare. În acest caz, trebuie evitată administrarea de produse
care favorizează staza fecală.
Insuficiență renală
La pacienții cu funcție renală deficitară (rate de clearance al creatininei mai mici sau egale cu 50 ml/min),
sau alte afecțiuni care pot modifica funcția renală, doza de cefepimă trebuie ajustată (vezi pct. 4.2) pentru
a compensa rata de eliminare scăzută a cefepimei și pentru a preveni reacțiile clinice cauzate de
concentrații plasmatice ridicate ale antibioticului.
Doza trebuie ajustată în funcție de gradul de insuficiență renală, de severitatea infecției și de sensibilitatea
organismelor cauzale (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Suprainfecție
Ca și în cazul altor antibiotice, utilizarea cefepimei poate duce la creșterea excesivă a microorganismelor
nesusceptibile. Trebuie luate măsuri adecvate în cazul în care apare o infecție secundară în timpul
tratamentului.
Pacienți vârstnici
Din cei 6 400 de adulți incluși în studiile clinice, 35 % aveau peste 65 de ani, iar 16 % aveau peste 75 de
ani. A fost studiată distribuția cefepimei la pacienții vârstnici (> 65 de ani). La subiecții cu funcție renală
normală, nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, deoarece funcția renală scade odată cu vârsta,
doza trebuie ajustată la starea funcției renale a pacientului (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Se recomandă monitorizarea funcției renale atunci când cefepima se administrează concomitent cu alte
antibiotice potențial nefrotoxice (în special aminoglicozide) sau cu diuretice puternice.
Interferențe cu analizele de laborator
Au fost raportate rezultate pozitive la testele Coombs fără dovezi de hemoliză la pacienții tratați cu
cefepimă de două ori pe zi.
Au fost raportate rezultate fals pozitive pentru glucoză în urină la testele de reducere a cuprului. Prin
urmare, se recomandă utilizarea testelor de glucoză bazate pe reacții enzimatice de glucoză-oxidază.
Activitatea antibacteriană
Din cauza spectrului său relativ limitat de activitate antibacteriană, cefepima nu este adecvată pentru
tratamentul anumitor tipuri de infecții, cu excepția cazului în care microorganismul patogen a fost deja
identificat și se știe că este sensibil sau este foarte probabil ca microorganismul (microorganismele)
patogen(e) cel mai probabil să fie adecvat(e) pentru tratamentul cu cefepimă (vezi pct. 5.1).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antibiotice bacteriostatice
Tratamentul concomitent cu antibiotice bacteriostatice poate interfera cu acțiunea antibioticelor beta-
lactamice.
Probleme specifice legate de dezechilibrele INR (Raportul Normalizat International)
Au fost raportate numeroase cazuri de creștere a activității anticoagulante orale la pacienții care primesc
antibiotice. Contextul infecțios sau inflamator, precum și vârsta și starea generală a pacientului par a fi
factori de risc. În aceste circumstanțe, este dificil să se facă distincția între patologia infecțioasă și
tratamentul acesteia în ceea ce privește apariția dezechilibrelor INR. Cu toate acestea, unele clase de
antibiotice sunt mai frecvent implicate, în special fluorochinolonele, macrolidele, ciclinele, co-
trimoxazolul și anumite cefalosporine.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Pe baza datelor de la animale, nu există dovezi că cefepima provoacă malformații sau are efecte
fetotoxice.
Din cauza absenței unor studii clinice controlate adecvate la femeile gravide, se recomandă ca cefepima
să fie utilizată la femeile gravide numai dacă este clar necesar și dacă beneficiul terapeutic justifică riscul
potențial.
Alăptarea
Cefepima se excretă în laptele matern uman în concentrații foarte mici, iar cantitățile ingerate sunt mult
mai mici decât dozele terapeutice.
Prin urmare, cefepima trebuie utilizată în timpul alăptării numai după o analiză foarte atentă a beneficiilor
preconizate și a riscurilor potențiale. Dacă la sugar apar diaree, candidoză sau erupții cutanate, trebuie
întreruptă alăptarea (sau administrarea medicamentului).
Fertilitatea
Nu s-a observat nicio afectare a fertilității la șobolani. Nu există date disponibile privind efectele
cefepimei asupra fertilității umane.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Acest medicament poate avea un efect semnificativ asupra capacității dumneavoastră de a conduce
vehicule și de a folosi mașini, în special datorită posibilei apariții a encefalopatiei (vezi pct. 4.4, 4.8 și
4.9).
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos include reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice sau din experiența după
punerea pe piață. Lista este organizată conform clasificării pe aparate, sisteme și organe, (termeni
MedDRA) și frecvenței, utilizând următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤ 1/100), rare (≥1/10000 și ≤ 1/1000), foarte rare (≤
1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacţii adverse
sisteme şi organe
Infecții și infestări Mai puţin frecvente Candidoză orală
Rare Candidoză
Foarte rare Infecții vaginale
Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, eozinofilie
limfatice Mai puţin frecvente Trombocitopenie, leucopenie,
neutropenie
Cu frecvenţă necunoscută Anemie aplastică*, anemie
hemolitică*, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului Rare Reacții anafilactice, angioedem
imunitar Foarte rare Șoc anafilactic
Tulburări psihiatrice Cu frecvenţă necunoscută Halucinații**, confuzie**
Tulburări ale sistemului nervos Rare Cefalee, parestezii
Foarte rare Convulsiile, disgeuzia,
amețelile
Cu frecvenţă necunoscută Encefalopatie**, crize
convulsive**, tulburări de
conștiență și de conștiință**,
epilepsie**, mioclonii**,
comă**
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Flebită la locul de aministrare
IV, tromboflebită la locul de
administrare IV
Foarte rare Hipotensiune arterială,
vasodilatație
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii*
Tulburări respiratorii, toracice Rare Dispnee
și mediastinale
Tulburări gastrointestinale Frecvente Diaree
Mai puţin frecvente Greață, vărsături
Rare Constipație
Foarte rare Colită pseudomembranoasă,
colită, dureri abdominale, afte
bucale
Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupție cutanată
ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Eritem, urticarie, prurit
Cu frecvenţă necunoscută Necroliză epidermică toxică*,
sindrom Stevens-Johnson*,
eritem multiform*.
Tulburări renale și urinare Rare Insuficiență renală
Cu frecvenţă necunoscută Nefropatie toxică*
Tulburări ale aparatului Rare Prurit genital
genital și sânului
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Reacție la locul de administrare
locului de administrare a perfuziei
Mai puţin frecvente Inflamație la locul de
administrare a perfuziei, durere
și inflamație la locul de
injectare IM sau IV, pirexie
Rare Frisoane
Investigații Foarte frecvente Testul Coombs pozitiv
Frecvente Creșterea fosfatazelor alcaline,
ALT, AST, bilirubinemie, timp
de protrombină prelungit, timp
de tromboplastină parțială
activată prelungit
Mai puţin frecvente Creșterea tranzitorie a ureei din
sânge, creșterea creatininei
Foarte rare Scăderea fosforemiei
Cu frecvenţă necunoscută Glicozurie fals pozitivă*
* Aceste reacții adverse au fost în general atribuite altor compuși din aceeași clasă.
** Antibioticele beta-lactamice vin cu un risc de encefalopatie (confuzie, tulburări de conștiență, epilepsie
sau mișcări anormale), în special în caz de supradozaj și/sau insuficiență renală, în special la pacienții
vârstnici (vezi pct. 4.9). Simptomele de neurotoxicitate se ameliorează în urma întreruperii tratamentului
și/sau în urma hemodializei. Au fost raportate anumite cazuri de deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Antibioticele beta-lactamice vin cu un risc de encefalopatie (confuzie, tulburări de conștiență, epilepsie
sau mișcări anormale), în special în caz de supradozaj și/sau insuficiență renală.
În cazul unui supradozaj sever și în special la pacienții cu funcție renală deficitară, nivelurile serice de
cefepimă pot fi scăzute cu ajutorul hemodializei. Dializa peritoneală este ineficientă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antibacteriene -lactamice, cefalosporine de generația a 4-a;
Cod ATC: J01DE01
Eficacitatea și siguranța clinică
Pacienți cu neutropenie febrilă:
Siguranța și eficacitatea tratamentului empiric al neutropeniei febrile cu cefepimă în monoterapie au fost
evaluate în două studii clinice multicentrice randomizate care au comparat cefepimă în monoterapie (în
doză de 2 g IV la fiecare 8 ore) cu ceftazidimă în monoterapie (în doză de 2 g IV la fiecare 8 ore). În total,
317 pacienți au fost incluși în aceste studii.
Tabelul 1: Caracteristicile populației de pacienți incluse
Date demografice privind pacienții evaluabili (doar primul episod)
Cefepimă Ceftazidimă
Total 164 153
Vârsta mediană (an) 56,0 (interval, 18 – 82) 55,0 (interval, 16 – 84)
Masculin 86 (52 %) 85 (56 %)
Feminin 78 (48 %) 68 (44 %)
Leucemie 65 (40 %) 52 (34 %)
Alte tumori hematologice 43 (26 %) 36 (24 %)
maligne
Tumori solide 54 (33 %) 56 (37%)
Numărul median absolut de 20,0 (interval, 0 – 500) 20,0 (interval, 0 – 500)
neutrofile (nadir) (celule/μL)
Durata mediană a neutropeniei 6,0 (interval, 0 – 39) 6,0 (interval, 0 – 32)
(zile)
Cateter de inserție 97 (59 %) 86 (56 %)
Terapie antibiotică profilactică 62 (38 %) 64 (42 %)
Transplant de măduvă osoasă 9 (5 %) 7 (5 %)
TAS < 90mmHg la includere 7 (4 %) 2 (1 %)
TAS = Tensiunea arterială sistolică
Tabelul 2: Ratele de răspuns clinic observate. Pentru toți parametrii evaluați, cefepima a fost echivalentă
din punct de vedere terapeutic cu ceftazidima.
Răspunsuri în tratamentul empiric al pacienților cu neutropenie febrilă
% răspuns
Cefepimă Ceftazidimă
parametrii evaluați (n = 164) (n = 153)
Episodul primar s-a rezolvat 51 55
fără modificarea tratamentului,
fără un nou episod febril sau
infecție și cu antibioterapie
orală care a urmat pentru a
finaliza tratamentul.
Episodul primar s-a rezolvat 34 39
fără o modificare a
tratamentului, fără un nou
episod febril sau infecție și fără
terapie cu antibiotice orale în
urma tratamentului.
Supraviețuire, modificări în 93 97
tratament.
Episodul primar s-a rezolvat 62 67
fără modificarea tratamentului,
urmând ca antibioterapia orală
să completeze tratamentul.
Episodul primar s-a rezolvat 46 51
fără o modificare a
tratamentului și fără
antibioterapie orală în urma
tratamentului.
Nu există date suficiente pentru a susține eficacitatea cefepimei în monoterapie la pacienții cu risc ridicat
de a dezvolta infecții severe (inclusiv la pacienții care au suferit recent un transplant de măduvă osoasă, la
pacienții cu hipotensiune arterială, cu afecțiuni hematologice maligne sau cu neutropenie severă sau
prelungită). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu șoc septic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD)
Eficacitatea depinde în mare măsură de perioada de timp în care nivelurile medicamentului depășesc
concentrația minimă inhibitoare (CMI) a agentului patogen în cauză.
Mecanismul de rezistență
Cefepima are o afinitate scăzută pentru beta-lactamazele cu codificare cromozomială și este foarte
rezistentă la hidroliza de către majoritatea beta-lactamazelor.
Rezistența bacteriană la cefepimă se poate datora unuia sau mai multora dintre următoarele mecanisme:
• afinitatea redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru cefepimă,
• producerea de β-lactamaze care sunt capabile să hidrolizeze cefepima în mod eficient (de exemplu,
mai multe β-lactamaze cu spectru extins și β-lactamaze mediate cromozomal),
• impermeabilitatea membranei externe, care limitează accesul cefepimei la proteinele de legare a
penicilinei în organismele gram-negative,
• pompe de eflux pentru substanțe active.
Există o rezistență încrucișată parțială sau completă între cefepimă și alte cefalosporine și peniciline.
Testarea cu cefepimă se efectuează utilizând seria de diluții standard. Următoarele concentrații minime
inhibitorii au fost determinate pentru germenii sensibili și rezistenți:
Punctele de rupere EUCAST (Comitetul European pentru Testarea sensibilităţii antimicrobiene) (versiunea
12.0, 2022-01-01)
Agenți patogeni Susceptibil (mg/L) Rezistent (mg/L)
Enterobacterales ≤ 1 > 4
Pseudomonas spp. ≤ 0.001 > 8
Staphylococcus spp. Notă 1 Notă 1
Streptococi din grupele A, B,
Notă 2 Notă 2
C și G
Streptococcus pneumoniae ≤ 1 > 2
Streptococi din grupul ≤ 0.5 > 0.5
Viridans
Haemophilus influenzae ≤ 0.25 > 0.25
Moraxella catarrhalis ≤ 4 > 4
Puncte de întrerupere PK/PD
< 4 > 8
(fără legătură cu specia)
Aeromonas spp. ≤ 1 > 4
1 Susceptibilitatea stafilococilor la cefalosporinele utilizate pentru infecțiile stafilococice se deduce din
sensibilitatea la cefoxitină.
2 Sensibilitatea streptococilor din grupele A, B, C și G la cefalosporine este dedusă din sensibilitatea la
benzilpenicilină.
Susceptibilitate
Prevalența rezistenței dobândite poate varia în funcție de regiune și de timp, pentru anumite specii și este
de dorit să se dispună de informații locale privind rezistența, în special în cazul tratamentului infecțiilor
grave. În consecință, trebuie solicitată consiliere specializată atunci când prevalența locală a rezistenței este
de așa natură încât utilitatea agentului în cel puțin anumite tipuri de infecții este discutabilă.
Specii susceptibile în mod obișnuit
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)
Streptococcus pneumoniae (inclusiv tulpinile rezistente la penicilină) º
Streptococcus pyogenes º
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Haemophilus influenzae°.
Moraxella catarrhalis°.
Morganella morganii
Proteus mirabilis %
Proteus vulgaris º
Serratia liquefaciens º
Serratia marcescens
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă în timpul utilizării
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus 3
Staphylococcus epidermidis +
Staphylococcus haemolyticus +
Staphylococcus hominis +
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Acinetobacter baumannii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli %
Klebsiella oxytoca %
Klebsiella pneumoniae %
Pseudomonas aeruginosa
Specii cu rezistență intrinsecă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Stenotrophomonas maltophilia
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Clostridioides difficile
Alte microorganisme
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella spp.
Mycoplasma spp.
° Nu existau date actualizate disponibile la momentul publicării acestui tabel. Susceptibilitatea este
presupusă în literatura primară, în lucrările standard și în recomandările terapeutice.
+ Rata de rezistență este de peste 50 % în cel puțin o regiune.
% Tulpinile producătoare de beta-lactamază cu spectru extins (ESBL) sunt întotdeauna rezistente.
3 În mediul ambulatoriu, rata de rezistență este <10 %.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica cefepimei este liniară între intervalele de dozare de 250 mg – 2 g (IV) și 500 mg – 2 g
(IM). Acestea nu variază pe parcursul tratamentului.
Absorbție
În urma administrării IM, cefepima este rapid și complet absorbită.
Distribuție
Concentrațiile plasmatice medii ale cefepimei la bărbații adulți după o singură perfuzie IV de 30 de
minute cu o doză de 250 mg, 500 mg, 1 g și 2 g și după o singură injecție IM cu o doză de 500 mg, 1 g și
2 g sunt rezumate în tabelul de mai jos:
Concentrații plasmatice medii de cefepimă (µg/ml)
Doza de
0,5 ore 1,0 ore 2,0 ore 4,0 ore 8,0 ore 12,0 ore
cefepimă
250 mg IV 20,1 10,9 5,9 2,6 0,5 0,1
500 mg IV 38,2 21,6 11,6 5 1,4 0,2
1 g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
500 mg IM 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7
1 g IM 14,8 25,9 26,3 16 4,5 1,4
2 g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3
Concentrațiile de cefepimă în țesuturi și lichide corporale sunt descrise în tabelul următor:
Concentrația medie de cefepimeă în țesuturi și lichide corporale
Concentraţia
Mostra: interval Concentrația
Țesuturi sau Doza/cale de medie în ţesut
de timp mediu plasmatică medie
lichide administrare (µg/g) sau lichid
(ore) (µg/ml)
biologic (µg/ml)
U rină 500 mg IV 0 – 4* 292 4.9**
1 g IV 0 – 4* 926 10.5**
2 g IV 0 – 4* 3,120 20,1**
Bilă 2 g IV 9 11,2 9,2
Lichid peritoneal 2 g IV 4,4 18,3 24,8
Lichid interstițial 2 g IV 1,5 81,4 72,5
Mucoasă bronșică 2 g IV 4,8 24,1 40,4
Apendice 2 g IV 5,7 5,2 17,8
Vezica biliară 2 g IV 9,6 8,1 8,5
* Urină colectată în intervalul 0 – 4 ore de la administrare.
** Plasmă colectată la 4 ore după administrare.
Distribuția tisulară a cefepimei nu variază în funcție de doza administrată în intervalul 250 mg – 2 g.
Volumul mediu de distribuție în stare de echilibru este de 18L. Timpul mediu de înjumătățire prin
eliminare al cefepimei este de 2 ore. Nu s-a observat acumulare la subiecții care au primit doze de 2 g IV
la fiecare 8 ore pentru o perioadă de 9 zile. Legarea cefepimei de proteinele plasmatice este mai mică de
19 % și este independentă de concentrația serică a cefepimei. Timpul de înjumătățire prin eliminare este
prelungit în cazul insuficienței renale.
Metabolizare
Cefepima nu este metabolizată într-o mare măsură. Se transformă în N-metilpirolidină N-oxid, care se
excretă în urină, ceea ce corespunde la 7 % din doza administrată.
Eliminare
Clearance-ul total mediu este de 120 ml/min. Clearance-ul renal mediu al cefepimei este de 110 ml/min. Se
elimină aproape exclusiv prin rinichi, în principal prin filtrare glomerulară. 85 % din doza administrată se
găsește neschimbată în urină. În urma administrării unei doze de 500 mg pe cale intravenoasă, concentrațiile
de cefepimă nu sunt detectabile după 12 ore în plasmă și după 16 ore în urină. Concentrația medie în urină
în intervalul de 12-16 ore de la injectare este de 17,8 µg/ml. În urma administrării a 1 sau 2 g IV,
concentrațiile medii în urină sunt de 26,5 și, respectiv, 28,8 µg/ml, în intervalul 12 – 24 de ore.
Cefepima nu este detectabilă în plasmă după 24 de ore.
Pacienți vârstnici
A fost studiată distribuția cefepimei la pacienții vârstnici (> 65 de ani). La subiecții cu funcție renală
normală, nu este necesară ajustarea dozei. La subiecții cu insuficiență renală (filtrare glomerulară < 50
ml/min), doza trebuie ajustată pentru a compensa rata mai mică de eliminare renală (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Au fost raportate cazuri de encefalopatie reversibilă, dintre care majoritatea au apărut la persoanele cu
insuficiență renală care au primit doze mai mari decât doza recomandată, în special la pacienții vârstnici
(vezi pct. 4.8 și 4.9).
Copii cu vârste cuprinse între 2 luni și 12 ani
Cinetica cefepimei nu este modificată la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 12 ani.
Insuficiență hepatică
Farmacocinetica cefepimei nu a fost modificată la pacienții cu insuficiență hepatică care au primit o doză
unică de 1 g. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală
Studiile efectuate la pacienți care prezintă diferite grade de insuficiență renală au demonstrat o creștere
semnificativă a timpului de înjumătățire prin eliminare a cefepimei. Există o relație liniară între clearance-
ul total individual și clearance-ul creatininei la pacienții cu funcție renală redusă (vezi pct. 4.2). Timpul de
înjumătățire prin eliminare la pacienții aflați în dializă (hemodializă sau dializă peritoneală continuă
ambulatorie) este de 13 – 17 ore.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii pe termen lung pe animale pentru a evalua potențialul carcinogen. În testele de
genotoxicitate in vitro și in vivo, cefepima nu s-a dovedit a fi genotoxică. La șobolan nu s-a observat nicio
scădere a fertilității.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
arginină (pentru reglarea pH-ului)
Cefepimă AptaPharma este un amestec steril de diclorhidrat de cefepimă monohidrat și arginină. Arginina
la o concentrație de aproximativ 721 mg/g cefepimă se adaugă pentru a menține pH-ul soluției
reconstituite între 4,0 și 6,0.
6.2 Incompatibilităţi
Cefepimă AptaPharma nu trebuie amestecată cu alte medicamente în aceeași seringă sau flacon de
perfuzie.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înainte de deschidere:
2 ani
Medicament reconstituit:
Pentru injectare intravenoasă, injectare intramusculară sau administrare sub formă de perfuzie (adăugat la
un lichid de perfuzie compatibil).
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituire a fost demonstrată timp de 7 zile la 2
°C – 8 °C (la frigider) sau timp de 24 de ore la temperaturi sub 25 °C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu
trebuie să depăşească, în mod normal, 24 de ore la 2-8ºC, exceptând situaţiile în care reconstituirea a fost
efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. A se păstra flaconul în
ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cefepimă AptaPharma 1 g
Flacoane de 20 ml din sticlă transparentă incoloră de tip I, închise cu un dop de culoare gri închis din
cauciuc bromobutilic de 20 mm și sigilate cu capsă detașabilă din aluminiu de culoare somon.
Cefepimă AptaPharma 2 g
Flacoane de 20 ml din sticlă transparentă incoloră de tip I, închise cu un dop de culoare gri închis din
cauciuc bromobutilic de 20 mm și sigilate cu capsă detașabilă din aluminiu de culoare maron.
Mărimile de ambalaj: cutii cu 1, 10 și 25 de flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Administrare intravenoasă:
Cefepima poate fi dizolvată în apă pentru preparate injectabile sau în orice alt solvent compatibil pentru
preparate injectabile (vezi paragraful de compatibilitate de mai jos).
Volumul de reconstituire înainte de administrare
Volumul de solvent
Volumul disponibil Concentrație
Flacon care trebuie adăugat
aproximativ (ml) aproximativă (mg/ml)
(ml)
1 g IV 10,0 11,4 90
2 g IV 10,0 12,8 160
Soluțiile reconstituite pentru administrare intravenoasă pot fi administrate direct prin injecție intravenoasă
lentă (3 până la 5 minute) prin intermediul unei seringi sau al unei linii de perfuzie sau adăugate la un
lichid de perfuzie compatibil, pentru a fi administrate sub formă de perfuzie pe o perioadă de 30 de
minute.
Administrare intramusculară:
Se reconstituie 1 g de cefepimă cu apă pentru preparate injectabile sau cu o soluție de clorhidrat de
lidocaină de 5 mg/ml (0,5 %) sau 10 mg/ml (1 %).
Volumul de solvent
Volumul disponibil Concentrație
Flacon care trebuie adăugat
aproximativ (ml) aproximativă (mg/ml)
(ml)
1 g IM 3,0 4,4 230
Compatibilitate
Cefepima este compatibilă cu următorii solvenți și soluții: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) (cu sau fără
glucoză 50 mg/ml (5 %)), glucoză 50 mg/ml (5 %) sau 100 mg/ml (10 %) și soluție de Ringer lactat.
Cefepima poate fi administrată în același timp cu alte antibiotice. Cu toate acestea, este interzisă
utilizarea aceleiași seringi, a aceleiași perfuzii sau a aceluiași loc de injectare.
Inspecție vizuală
După reconstituire, soluția este limpede și fără particule vizibile.
Medicamentele pentru uz parenteral trebuie să fie inspectate vizual înainte de administrare pentru a
verifica dacă sunt lipsite de particule. În cazul în care se detectează particule, medicamentul nu trebuie să
fie utilizat.
Ca și în cazul altor cefalosporine, soluția reconstituită poate avea o culoare chihlimbar-gălbuie care nu
indică pierderea eficacității.
Medicamentul reconstituit este destinat doar unei singure utilizări.
Orice medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva ulica 6
1000 Ljubljana
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15043/2023/01-02-03
15044/2023/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2023