Prospect CAPTOPRIL LPH 25 mg comprimate
Producator: Labormed Pharma SA
Clasa ATC: agenţi activi pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR 12399/2019/01 Anexa 2
12400/2019/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
CAPTOPRIL LPH 25 mg comprimate
CAPTOPRIL LPH 50 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Captopril LPH 25 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 25 mg.
Captopril LPH 50 mg
Fiecare comprimat conţine captopril 50 mg.
25 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 63,2 mg pentru un comprimat.
50 mg
Excipienţi: lactoză monohidrat 38,2 mg pentru un comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Captopril LPH 25 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, plate, gravate pe o faţă cu două linii mediane
perpendiculare şi inscripţiile ,,C’’ şi ,,25’’, cu diametrul de 9 mm.
Captopril LPH 50 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, plate, gravate pe o faţă cu o linie mediana şi inscripţiile
,,C’’ şi ,,50’’, cu diametrul de 9 mm.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Captopril LPH este indicat pentru tratamentul următoarelor afecţiuni (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1):
Hipertensiune arterială esențială
Insuficienţă cardiacă cronică
Infarct de miocard:
- Tratamentul de scurtă durată (4 săptămâni) la pacienţii cu infarct miocardic acut stabili
hemodinamic, din primele 24 ore post-infarct;
- Prevenţia pe termen lung a insuficienţei cardiace simptomatice, la pacienţii stabili din punct de
vedere clinic, cu disfuncţie ventriculară stângă asimptomatică.
Nefropatia diabetică cu macroproteinurie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 (insulinodependent).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele trebuiesc individualizate (vezi pct. 4.4) în funcție de particularitățile pacientului și de tensiunea
arterială. Doza maximă zilnică recomandată este de 150 mg.
Acest medicament se poate administra înainte, în timpul sau după mese.
Hipertensiunea arterială
Doza recomandată iniţial este de 25-50 mg captopril pe zi, administrată în două prize. Dozajul poate fi
ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei
zilnice de 100 – 150 mg captopril, administrată în 2 prize. Captopril poate fi utilizat ca monoterapie
sau în asociere cu alți agenți antihipertensivi, în special diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1). Cînd se asociază cu acestea, este recomandat a se administra captopril o dată pe zi.
La pacienţii cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (hipovolemie, hipertensiune
arterială renovasculară, decompensare cardiacă) se recomandă începerea tratamentului cu o singură
doză de 6,25 mg sau 12,5 mg captopril pe zi, sub supraveghere medicală. Ulterior dozele se vor
administra de două ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat la 50 mg zilnic, în 1-2 doze, iar dacă este
necesar, până la 100 mg zilnic, în 1-2 doze.
Insuficienţa cardiacă
Tratamentul va fi iniţiat sub strictă supraveghere medicală.
Doza iniţială recomandată este de 6,25 – 12,5 mg captopril administrată de 2-3 ori pe zi. Ulterior, în
funcție de răspunsul pacientului, starea clinică și tolerabilitate, dozele pot fi crescute progresiv la
intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la atingerea dozei eficace care se situează între 75 şi 150 mg
captopril pe zi repartizată în mai multe prize.
Infarct miocardic
Tratamentul de scurtă durată: tratamentul cu captopril trebuie iniţiat în spital cât mai curând posibil
după apariţia semnelor şi/sau simptomelor la pacienţii stabili hemodinamic. Se administrează o doză
test de 6,25 mg captopril, după 2 ore se administrează o doză de 12,5 mg captopril, iar după alte 12
ore, o doză de 25 mg captopril. Începând din ziua următoare, captoprilul se va administra în doză de
100 mg pe zi, divizat în 2 prize, timp de 4 săptămâni, în absenţa reacţiilor adverse hemodinamice.
La sfârşitul celor 4 săptămâni de tratament, statusul pacientului trebuie evaluat înainte de a lua decizia
privind tratamentul post-infarct miocardic.
Tratament cronic: în cazul în care tratamentul nu a început în primele 24 ore, poate fi iniţiat între a 3a
și a16a zi de la producerea infarctului miocardic acut, dacă sunt îndeplinite condițiile de tratament
(stabilitate hemodinamică și controlul ischemiei reziduale). Tratamentul se inițiază în spital, sub
supraveghere strictă (mai ales a TA) până la atingerea dozei de 75 mg. Doza inițială trebuie să fie mică
(vezi pct.4.4), mai ales în caz de tensiune arterială normală sau mică la începutul tratamentului. Doza
inițială este de 6,25 mg urmată de 12,5 mg de trei ori pe zi timp de 2 zile, și apoi 25 mg de 3 ori pe zi
în absența reacțiilor adverse hemodinamice. Doza recomandată pentru o cardioprotecţie eficientă în
tratamentul de lungă durată este de 75-150 mg captopril pe zi, administrată în 2 sau 3 prize.
În cazul apariţiei hipotensiunii simptomatice, eventual determinată de insuficienţa cardiacă, dozajul
diureticelor şi/sau al altor vasodilatatoare asociate poate fi redus pentru a permite atingerea dozei de
echilibru a captoprilului. Dacă este necesar, doza de captopril va fi ajustată în funcţie de tolerabilitatea
clinică a pacientului. Captopril se poate asocia cu alte medicamente pentru tratamentul infarctului
miocardic, cum sunt agenți trombolitici, beta-blocante sau acid acetilsalicilic.
Nefropatia diabetică (tip I)
Doza zilnică recomandată este de 75 – 100 mg captopril, administrată în mai multe prize. Dacă este
necesară o scădere suplimentară a tensiunii arteriale, se pot asocia și alte medicamente antihipertensive
( vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Insuficienţa renală
Deoarece captoprilul se elimină în special prin rinichi, doza trebuie redusă sau intervalul dintre doze
trebuie crescut. Dacă este necesară asocierea cu diuretice, se preferă diureticele de ansă (de ex.
furosemid) celor tiazidice, la pacienții cu insuficiență renală severă.
La pacienți cu afectare renală, pentru a evita acumularea captoprilului se recomandă următoarele doze
zilnice:
Clearance-ul creatininei Doza maximă zilnică Doza iniţială zilnică (mg)
(ml/min/1,73 m2) (mg)
> 40 150 25 – 50
21 – 40 100 25
10- 20 75 12,5
< 10 37,5 6,25
Vârstnici
Doza inițială trebuie să fie mică (6,25 mg de două ori pe zi) la pacienții vârstnici cu afectare renală sau
alte disfuncții de organ. Doza se adaptează în funcţie de valorile tensiunii arteriale, utilizând doza
eficace cea mai mică posibil.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea
captoprilului la copii şi adolescenţi trebuie inițiată sub strictă supraveghere medicală. Doza inițială
este de 0,3 mg/kg corp. La pacienții care necesită prudență mai mare (copii cu afectare renală,
prematuri, nou-născuți și sugari) doza inițială este de 0,15 mg captopril/kg corp. De obicei, la copii
captoprilul se administrează de 3 ori pe zi, dar doza și intervalul dintre doze se ajustează individual în
funcție de răspunsul clinic.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la substanța activă, la alte IECA, sau la oricare dintre excipienţii menționați la
pct. 6.1.
-Angioedem în antecedente asociat administrării unui inhibitor a enzimei de conversie
-Edem angioneurotic idiopatic/ereditar
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6)
- Alăptare (vezi pct. 4.6)
Administrarea concomitentă a Captopril LPH cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune
La pacienții cu hipertensiune arterială necomplicată s-a observat rar hipotensiune arterială.
Hipotensiunea arterială simptomatică este mai probabil să apară la pacienții hipertensivi cu
hipovolemie și / sau hiponatremie în urma terapiei diuretice intensive, restricție de sare din dietă,
diaree, vărsături sau hemodializă. Hipovolemia și / sau hiponatremia trebuiesc corectate înainte de
administrarea unui inhibitor al ECA și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică.
Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai mare de hipotensiune arterială și se recomandă o doză
inițială mai mică, atunci când se începe tratamentul cu un inhibitor ECA. Amplitudinea scăderii este
cea mai mare la începutul tratamentului; acest efect se stabilizează în decurs de o săptămână sau două
și, în general, revine la nivelurile anterioare tratamentului, fără o scădere a eficacității terapeutice, în
decurs de două luni. Este necesară prudență atunci când doza de captopril sau diuretic este crescută la
pacienții cu insuficiență cardiacă.
Ca în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții
cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate crește riscul de infarct miocardic sau
accident vascular cerebral. În cazul în care se dezvoltă hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat
în poziția culcat pe spate. Poate fi necesară refacerea volumului cu soluție salină obișnuită
administrată intravenos.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a
arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional atunci când sunt tratați cu
inhibitori ai ECA. Pierderea funcției renale poate să apară doar cu modificări ușoare ale creatininei
serice. La acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat sub strictă supraveghere medicală cu doze mici,
titrare atentă și monitorizarea funcției renale.
Insuficiență renală
În caz de insuficiență renală (clearance-ul creatininei ≤40 ml / min), doza inițială de captopril trebuie
să fie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct 4.2), iar apoi în funcție de
răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului și creatininei fac parte din
practica medicală obișnuită pentru acești pacienți.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Edem angioneurotic
Angioedem al extremităților, feței, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate să apară la
pacienții tratați cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Aceasta se poate întâmpla în orice moment al
tratamentului. Cu toate acestea, în cazuri rare, poate să apară angioedem sever după tratamentul pe
termen lung cu un inhibitor ECA. În astfel de cazuri, captoprilul trebuie întrerupt imediat și trebuie
instituită o monitorizare adecvată pentru a asigura dispariția completă a simptomelor înainte de
externarea pacientului. În cazul în care edemul s-a localizat la nivelul feței și buzelor, manifestările au
dispărut fără tratament, deși antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul
ce implică limba, glota sau laringele poate fi fatal. În cazul în care există o implicare a limbii, glotei
sau laringelui, susceptibile de a provoca obstrucția căilor respiratorii, un tratament adecvat, care poate
include soluție de adrenalină subcutanată 1: 1000 (0,3 ml la 0,5 ml) și / sau măsuri care să asigure
permeabilitatea căilor respiratorii, trebuie implementate cu promptitudine. Pacientul trebuie spitalizat
și urmărit timp de cel puțin 12 până la 24 ore și nu trebuie să fie externat decât după dispariția
completă a simptomelor.
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a edemului angioneurotic la pacienţii de
rasă neagră decât la pacienţii din celelalte rase.
Pacienții cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA pot prezenta
un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA. Acești pacienți au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat angioedem
facial anterior și nivelurile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin
proceduri, inclusiv scanare CT abdominal, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar
simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitori ACE. Angioedemul intestinal
trebuie să fie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților tratați cu inhibitori ai ECA și care prezintă
dureri abdominale (vezi pct 4.8).
Tuse
Inhibitorii ECA pot determina tuse. În mod caracteristic tusea este neproductivă, persistentă şi dispare
la întreruperea tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rar, administrarea de inhibitori ai ECA a fost asociată cu un sindrom care a debutat prin icter
colestatic sau hepatită şi a evoluat până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul
acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii cărora li se administrează captopril şi la care apare icter
sau la care valorile serice ale enzimelor hepatice cresc marcat, tratamentul cu captopril trebuie
întrerupt şi se va institui supraveghere medicală adecvată.
Hiperkaliemie
Creşterea kaliemiei a fost raportată la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând captopril.
Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, diabet zaharat sau cei
trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente care conţin potasiu sau
înlocuitori de sare pe bază de potasiu; ori pacienţi trataţi cu alte medicamente asociate cu creşterea
kaliemiei (de exemplu: heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol). Dacă
tratamentul concomitent cu medicamentele menţionate anterior este absolut necesar, se recomandă
monitorizarea regulată a kaliemiei.
Hipersensibilitate/angioedem
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR (mammalian target of rapamycin (factorul
țintă al rapamicinei la mamifere)) (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot
prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau al limbii, cu
sau fără afectare respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Asociere cu litiu
Nu se recomandă asocierea captoprilului cu săruri de litiu deoarece toxicitatea litiului poate fi
potențată (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Inhibitorii ECA trebuiesc utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie ventriculară sau stenoză a
valvei mitrale şi obstrucţie a ejecţiei din ventriculul stâng şi trebuiesc evitaţi în caz de şoc cardiogen
sau în caz de obstrucţie semnificativă hemodinamic la nivelul cordului.
Neutropenie/Agranulocitoză
La pacienţi trataţi cu inhibitori ECA , inclusiv captopril, au fost raportate neutropenie/agranulocitoză,
trombocitopenie şi anemie. Neutropenia este rară la pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alte
complicaţii. Captoprilul trebuie administrat cu deosebită precauţie la pacienţii cu boli vasculare de
colagen, la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care
prezintă o combinaţie a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente.
Unii din aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia
intensivă cu antibiotice.
În cazul în care captopril este utilizat la acești pacienți, se recomandă ca numărul de leucocite și
hemograma să fie efectuate înainte de tratament, apoi la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de
tratament cu captopril, și, ulterior, periodic. În timpul tratamentului toți pacienții trebuie instruiți să
raporteze orice semn de infecție (de exemplu dureri în gât, febră) și, dacă acestea apar, trebuie
efectuată formula leucocitară. Captoprilul și alte medicamente administrate concomitent (vezi pct 4.5)
ar trebui să fie întrerupte dacă se constată sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000 / mm³).
La majoritatea pacienților numărul de neutrofile revine rapid la normal după întreruperea tratamentului
cu captopril.
Proteinurie
Proteinuria poate să apară în special la pacienții cu insuficiență renală existentă sau la doze relativ
mari de inhibitori ai ECA.
O valoare mai mare de 1 g pe zi a proteinelor totale urinare a fost observată la aproximativ 0,7% dintre
pacienții cărora li s-a administrat captopril. Majoritatea pacienților au prezentat anterior dovezi de
boală renală sau au primit doze relativ mari de captopril (mai mari de 150 mg / zi), sau ambele.
Sindromul nefrotic a apărut la aproximativ o cincime dintre pacienți proteinurici. In cele mai multe
cazuri, proteinuria s-a diminuat sau a dispărut în șase luni, indiferent dacă s-a întrerupt tratamentul cu
captopril sau nu. Parametrii funcției renale, cum ar fi BUN și creatinina, au fost rareori modificați la
pacienții cu proteinurie.
Pacienții cu insuficiență renală în antecedente ar trebui testați pentru prezența proteinelor în urină (dip-
stick pentru prima urină de dimineață), înainte de tratament, și, ulterior, periodic.
Reacții anafilactice în timpul desensibilizării
Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, cu venin de himenoptere) au prezentat rar reacţii anafilactoide cu potenţial letal. La aceşti
pacienţi aceste reacţii au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai
ECA, dar au reapărut la readministrarea accidentală a acestor medicamente. De aceea, este necesară
prudență la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA care au suferit astfel de proceduri de desensibilizare.
Reacţii anafilactoide în timpul dializei cu flux mare/aferezei lipoproteice cu densitate mică (LDL)
Reacții anafilactice au fost raportate la pacienții hemodializați cu membrane de dializă de mare flux,
sau cu afereză lipoproteică cu densitate mică prin absorbție pe sulfat de dextran. La acești pacienți,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de dializă, de membrană sau utilizarea unei clase
diferite de medicamente.
Intervenţii chirurgicale/anestezie
Hipotensiune arterială poate să apară la pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau în
timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiunea
arterială, se recomandă corectarea acesteia prin expansiune volemică.
Pacienţi cu diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau cu insulină, trebuie monitorizată
strict glicemia în timpul primei luni de tratament cu inhibitor al ECA.
Funcția renală la pacienții cu insuficiență cardiacă
Aproximativ 20% dintre pacienți dezvoltă creșteri stabile ale BUN și creatininei serice > 20% peste
valorile normale sau inițiale după tratamentul pe termen lung cu captopril. Mai puțin de 5% dintre
pacienți, în general cei cu afecțiuni renale severe preexistente, au necesitat întreruperea tratamentului
datorită creșterii progresive a creatininei.
Risc de hipokaliemie
Combinația dintre un inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude apariția hipokaliemiei.
Trebuie efectuată o monitorizare regulată a potasemiei.
Lactoză
Deoarece conţine lactoză monohidrat, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Diferențe etnice
Ca și alți inhibitori ai enzimei de conversie, captopril este aparent mai puțin eficace în scăderea
tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită
prevalenței mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul populației hipertensive de rasă neagră.
Sarcina
Tratamentul cu captopril nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu captopril trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul,
se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu
Inhibitori ai ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc
potasiu (de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau substituenții
de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale concentrației plasmatice a potasiului.
În cazul în care este indicată administrarea concomitentă, datorită hipokaliemiei demonstrate acestea
trebuie folosite cu prudență și cu monitorizarea frecventă a concentrației plasmatice a potasiului (vezi
pct 4.4).
Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem
(vezi pct. 4.4).
Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc
crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Diuretice tiazidice sau de ansă (diuretice)
Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie și risc de hipotensiune
arterială atunci când se inițiază tratamentul cu captopril (vezi pct 4.4). Efectele hipotensive pot fi
reduse prin întreruperea tratamentului cu diuretice, prin creșterea aportului de volum sau de sare sau
prin inițierea tratamentului cu o doză mică de captopril. Cu toate acestea, interacțiuni medicamentoase
semnificative clinic nu au fost găsite în studii specifice cu hidroclorotiazidă sau furosemid.
Alte antihipertensive
Captopril a fost administrat în condiții de siguranță concomitent cu alte medicamente utilizate in mod
obisnuit ca anti-hipertensive (de exemplu, beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu cu durată
lungă de acțiune). Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale
captoprilului. Tratamentul cu nitroglicerină și alți nitrați sau alte vasodilatatoare necesită precauție.
Agenți alfa-blocanți
Utilizarea concomitentă de agenți alfa-blocanți poate crește efectele antihipertensive ale captopril și
crește riscul de hipotensiune arterială ortostatică.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente pentru infarct miocardic acut
Captopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante și / sau nitrați la pacienții cu infarct miocardic.
Litiu
Creșteri reversibile ale concentrațiilor plasmatice și toxicității litiului au fost raportate în timpul
administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice
poate crește riscul de toxicitate a litiului și poate sporii riscul deja crescut de toxicitate a litiului cu
inhibitori ai ECA. Utilizarea de captopril cu litiu nu este recomandată, dar în cazul în care asocierea se
dovedește necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct 4.4).
Antidepresive triciclice / antipsihotice
Inhibitorii ECA pot crește efectul hipotensiv al anumitor antidepresive triciclice și antipsihotice
(vezi 4.4). Poate să apară hipotensiune arterială ortostatică.
Alopurinol, procainamidă, citostatice sau agenți imunosupresori
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales
atunci când acestea din urmă sunt folosite la doze mai mari decat recomandat in prezent.
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene
S-a observat că medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) și inhibitorii ECA au exercitat
un efect aditiv asupra creșterii potasiului plasmatic întrucât funcția renală poate scădea. Aceste efecte
sunt, în principiu, reversibile. Rar, pot să apară insuficiență renală acută, în special la pacienții cu
funcție renală compromisă, cum ar fi persoanele în vârstă sau deshidratate. Administrarea cronică de
AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor ECA.
Simpatomimetice
Pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacienții trebuie monitorizați cu atenție.
Antidiabetice
Studiile farmacologice au aratat ca inhibitorii ECA, incluzând captopril, pot potența efectele de
reducere a glicemiei ale insulinei și ale antidiabeticelor orale, cum este sulfonilureea, la diabetici. Dacă
această interacțiune foarte rară apare, poate fi necesară reducerea dozei de antidiabetic în timpul
tratamentului concomitent cu inhibitori ai ECA.
Investigații
Captopril poate provoca un test fals-pozitiv pentru acetonă în urină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Nu s-au efectuat la om studii controlate cu inhibitori ACE, dar numărul limitat de cazuri de expunere
în primul trimestru nu a demonstrat malformații.
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea captoprilului în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu enalapril nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu captopril în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie)(vezi pct. 5.3). Dacă
expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică
a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuiesc atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct 4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Datele farmacocinetice limitate indică existenţa concentraţiilor foarte mici în laptele matern (vezi pct.
5.2). Deşi aceste concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Captopril LPH
în timpul alăptării nu este recomandată în cazul prematurilor şi nici în primele săptămâni după naştere,
datorită riscului ipotetic de reacţii adverse cardio-vasculare şi renale, precum şi datorită faptului că nu
există suficientă experienţă clinică.
În cazul sugarilor mai mari, utilizarea Captopril LPH de către mamele care alăptează poate fi luată în
considerare dacă acest tratament este necesar pentru mamă şi copilul va fi supravegheat pentru a
observa apariţia oricărei reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ca și alte medicamente antihipertensive, Captopril LPH poate reduce capacitatea de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje, în special la începutul tratamentului, la modificarea dozelor sau la
asociere cu alcool, dar aceasta depinde de susceptibilitatea individuală.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu captopril şi alţi inhibitori ai ECA au fost observate şi raportate următoarele
reacţii adverse cu următoarele frecvenţe: frecvente (>1/100 şi <1>1/1000 şi
<1>1/10000 şi <1>
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: neutropenie/agranulocitoză (vezi pct. 4.4), pancitopenie în special la pacienţii cu disfuncţii
renale(vezi pct. 4.4), anemie (incluzând anemia aplastică şi anemia hemolitică), trombocitopenie,
limfadenopatie, eozinofilie, afecţiuni autoimune şi/sau rezultate pozitive la testul pentru depistarea
anticorpilor antinucleari (ANA).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Rare: anorexie;
Foarte rare: hipoglicemie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Tulburări psihice
Frecvente: tulburări ale somnului;
Foarte rare: confuzie mentală, depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: modificări ale gustului, ameţeli;
Rare: somnolenţă, cefalee şi parestezie.
Foarte rare: evenimente cerebrovasculare, incluzând accident vascular cerebral şi sincopă
Tulburări oculare
Foarte rare: vedere înceţoşată.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: tahicardie sau tahiaritmie, angină pectorală, palpitaţii
Foarte rare: stop cardiac, şoc cardiogen.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem tranzitor al feţei şi
gâtului, paloare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse uscată, iritativă (vezi pct.4.4), dispnee;
Foarte rare: bronhospasm, rinită, alveolită alergică/pneumonie eozonofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, epigastralgii, dureri abdominale, constipaţie, diaree, xerostomie.
Rare: stomatite/afte, angioedem intestinal(vezi pct.4.4);
Foarte rare: glosite, ulcer peptic, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: afectarea funcţiei hepatice şi colestază (incluzând icter), hepatite inclusiv necroza
hepatică, creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor şi bilirubinei.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit cu/fără erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii, alopecie;
Mai puţin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct. 4.4);
Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, fotosensibilizare, reacţii de tip
pemfigoid, eritrodermie, dermatită exfoliativă.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: mialgie, artralgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: tulburări renale, incluzând insuficienţă renală, poliurie, oligurie, polakiurie.
Foarte rare: sindrom nefrotic.
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
Foarte rare: impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: dureri în piept, oboseală, stare de rău general;
Foarte rare: febră.
Investigații
Foarte rare: proteinurie, eozinofilie, creșterea kaliemiei, scăderea natremiei, creșterea valorilor BUN,
a creatininei serice și a bilirubinei, valori reduse ale hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor,
trombocitelor, titru ANA pozitiv, creșterea VSH.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Supradozarea se manifestă prin scădere severă a valorilor tensiuni arteriale, tulburări ale stării de
conştienţă, stare de şoc, bradicardie, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală.
Tratament : În maxim 30 de minute de la înghiţire, se încearcă împiedicarea absorbţiei
medicamentului din tubul digestiv (de ex. lavaj gastric, administrare de cărbune activ sau sulfat de
sodiu). În caz de hipotensiune, pacientul se şează pe spate cu genunchii ridicaţi şi capul într-o parte
(pentru a menţine libere căile respiratorii), iar la nevoie se va administra în perfuzie ser fiziologic sau
înlocuitori de plasmă. Se poate lua în considerare administrarea de angiotnesină II sau instalarea unui
stimulator cardiac (pacemaker).
Bradicardia şi reacţiile vagale se combat cu atropină.
Captoprilul poate fi eliminat prin hemodializă (vezi pct.4.4).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi activi pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA01
Captoprilul este un inhibitor specific, competitiv, al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor
ECA).
Efectele benefice ale inhibitorilor ECA se bazează în principal pe suprimarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Renina este o enzimă endogenă sintetizată de rinichi și eliberată în circulație
unde transformă angiotensinogenului în angiotensina-I o decapeptidă relativ inactivă. Angiotensina I
este apoi transformată de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidază, la angiotensină
II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstricția arterială și
creșterea tensiunii arteriale, precum și pentru stimularea glandei suprarenale să secrete aldosteron.
Inhibarea ECA duce la scăderea valorilor plasmatice ale angiotensinei II, cu reducerea activității
vasopresoare și a secreției de aldosteron. Deși această scădere din urmă este mică, pot să apară creșteri
mici ale concentrațiilor potasiului și sodiului seric, impreună cu depleție de lichide. Încetarea
feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreției de renină duce la o creștere a activității
reninei plasmatice.
O altă funcție a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinina, o kinin-peptidă vaso-
activă, în metaboliți inactivi. Prin urmare, inhibarea ECA determină o activitate crescută a sistemului
kinin-kalikreină local și circulant care contribuie la vasodilatație periferică prin activarea sistemului
prostaglandinelor; este posibil ca acest mecanism să fie implicat în efectul hipotensiv al inhibitorilor
ECA și este responsabil pentru anumite reacții adverse.
Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maximă la 60- 90 de minute după administrarea orală a
unei doze individuale de captopril. Durata efectului este dependentă de doză. Reducerea tensiunii
arteriale poate fi progresivă, deci pentru a obține efecte terapeutice maxime, pot fi necesare mai multe
săptămâni de tratament. Efectele antihipertensive ale captoprilului și ale diureticelor tiazidice sunt
aditive.
La pacienții cu hipertensiune arterială, captopril determină o reducere a tensiunii arteriale în
clinostatism și în picioare, fără a induce o creștere compensatorie a frecvenței cardiace sau retenție de
apă și sodiu.
În investigațiile hemodinamice, captopril a determinat o reducere semnificativă a rezistenței arteriale
periferice. În general, nu au existat modificări semnificative clinic ale fluxului plasmatic renal sau ale
ratei filtrării glomerulare. La majoritatea pacienților, efectul antihipertensiv a început la aproximativ
15 până la 30 de minute după administrarea orală de captopril; efectul maxim a fost atins după 60 până
la 90 de minute. Reducerea maximă a tensiunii arteriale a unei anumite doze de captopril a fost, în
general, vizibilă după trei-patru săptămâni.
În doza zilnică recomandată, efectul antihipertensiv persistă chiar și în timpul tratamentului de lungă
durată. Retragerea temporară de captopril nu provoacă nici o creștere rapidă, excesivă a presiunii
sanguine (rebound). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce, de asemenea, la o
scădere a hipertrofiei ventriculare stângi.
Investigațiile hemodinamice la pacienții cu insuficiență cardiacă au arătat că captoprilul a determinat o
reducere a rezistenței sistemice periferice și o creștere a capacității venoase. Aceasta a dus la o
reducere a presarcinii și postsarcinii inimii (reducere a presiunii ventriculare de umplere). În plus, au
fost observate în timpul tratamentului cu captopril creșteri ale debitului cardiac, ale indicelui de efort
și ale capacității de efort. Într-un studiu larg, controlat cu placebo la pacienții cu disfuncție
ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%) ca urmare a infarctului miocardic, s-a demonstrat prelungirea
perioadei de supraviețuire și reducerea mortalității cardiovasculare de către captopril (inițiat între a 3-a
16-a zi după infarct). Aceasta din urmă s-a manifestat ca o întârziere în dezvoltarea insuficienței
cardiace simptomatice și o reducere în necesitatea de spitalizare din cauza insuficienței cardiace,
comparativ cu placebo. De asemenea, s-a observat o reducere a recurenței infarctului și a procedurilor
de revascularizare și / sau a necesarului de tratament suplimentar cu diuretice și / sau digitalice sau a
necesității de creștere a dozei lor, comparativ cu placebo.
O analiză retrospectivă a aratat reducerea infarctelor recurente și a procedurilor de revascularizare
cardiace în cazul captoprilului (nici una nu a fost criteriu- țintă pentru studiu).
Un alt studiu amplu, controlat cu placebo la pacienții cu infarct miocardic, a arătat că pentru captopril
(administrat în primele 24 de ore de la eveniment și pentru o durată de o lună) s-a redus semnificativ
mortalitatea globală după 5 săptămâni, comparativ cu placebo. Efectul favorabil al captoprilului asupra
mortalității totale a fost detectabilă chiar și după un an. Nu s-a găsit nici o menționare a unui efect
negativ în ceea ce privește mortalitatea precoce în prima zi de tratament.
Efectele cardioprotectoare ale captopril sunt observate indiferent de vârsta pacientului sau de sex,
locatie de infarct și tratamente concomitente cu eficacitate dovedita in perioada post-infarct
(trombolitice, beta-blocante și acid acetilsalicilic).
Nefropatia din diabetul tip I
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo în diabetul zaharat insulino-
dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială (s-a permis administrarea
simultană a altor medicamente antihipertensive pentru controlul tensiunii arteriale), captoprilul a redus
semnificativ (cu 51%) timpul de dublare a concentrației de referință a creatininei, comparativ cu
placebo; incidența insuficienței renale terminale (dializă, transplant) sau a decesului a fost, de
asemenea, semnificativ mai puțin frecventă la captopril decât în grupul placebo (51%). La pacienții cu
diabet zaharat și microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus albuminuria în doi ani.
Efectele tratamentului cu captopril privind conservarea funcției renale sunt aditive față de orice
beneficiu care ar fi putut fi derivat din reducerea tensiunii arteriale.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Captoprilul este un agent activ oral care nu necesită biotransformare pentru activare. Absorbția medie
minimă este de aproximativ 75%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 60-90 minute.
Prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal reduce absorbția cu aproximativ 30-40%. Aproximativ
25-30% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.
Timpul aparent de înjumătățire prin eliminare al captoprilului nemetabolizat în sânge este de
aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbită se elimină prin urină în 24 de ore; 40-50% este
nemodificată, iar restul sunt metaboliți inactivi disulfidici (captopril disulfură și captopril cisteină
disulfură). Insuficiență renală ar putea duce la o acumulare de medicament. De aceea, la pacienții cu
insuficiență renală doza trebuie redusă și / sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct 4.2).
Pentru captopril, studiile la animale indică faptul că nu traversează bariera hemato-encefalică în
măsură semnificativă.
Alăptarea
În cazul a 12 femei la care s-au administrat oral 100 mg captopril de 3 ori pe zi, concentrația medie
maximă în lapte a fost de 4.7μg / l la 3,8 ore după administrare. Pe baza acestor date, doza zilnică
maximă pe care ar primi-o un copil alăptat este mai mică de 0,002% din doza zilnică maternă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile efectuate la animale, în timpul organogenezei, nu au evidenţiat efecte teratogene, dar
captoprilul a determinat efecte fetotoxice la mai multe specii, incluzând mortalitate fetală în ultima
perioadă de sarcină, întârzierea creşterii fetale şi mortalitate postnatală la şobolan.
Datele non clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
50 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Labormed Pharma SA
Bd. Theodor Pallady nr. 44 B,
Sector 3, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12399/2019/01
12400/2019/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației-August 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2019