Prospect Candesartan Sandoz 16 mg comprimate
Producator: Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Clasa ATC: agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti ai
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7455/2015/01-39 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Sandoz 16 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 139,136 mg și până la 0,006 mg (0,0003 mmol) sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
16 mg comprimate:
Comprimate rotunde, biconvexe, roz, marcate cu 16 pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Candesartan Sandoz este indicat pentru:
• Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi,
• Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani.
• Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă ventriculară sistolică
stângă (fracţia de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) atunci când tratamentul cu inhibitori ECA nu este
tolerat sau ca adjuvant la tratamentul cu inhibitori ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, în ciuda tratamentului optim, atunci când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi
nu sunt tolerați (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze în hipertensiunea arterială
Doza iniţială recomandată şi doza obişnuită de întreţinere este de 8 mg Candesartan Sandoz o dată pe
zi. Majoritatea efectelor antihipertensive se obţin în 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune
arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi, până la maximum 32
mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie ajustat în conformitate cu răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale. Candesartan
Sandoz poate fi administrat şi cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Adăugarea de hidroclorotiazidă a demonstrat că are un efect antihipertensiv aditiv cu doze variate de
Candesartan Sandoz.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum ar fi pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza
iniţială recomandată este de 4 mg. Doza trebuie adaptată treptat conform răspunsului terapeutic. Există
o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină
<15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 4 mg, o
dată pe zi. Se poate ajusta doza conform răspunsului terapeutic. Candesartan Sandoz este contraindicat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Pacienţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu cei de altă rasă. În consecinţă, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei
de Candesartan Sandoz şi asocierea altor terapii pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă
neagră comparativ cu pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani:
Doza inițială recomandată este 4 mg o dată pe zi.
• Pentru pacienții cu greutatea < 50 kg: La pacienții cu tensiunea arterială insuficient controlată,
doza poate fi crescută la maxim 8 mg o dată pe zi.
• Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 mg: La pacienții cu tensiunea arterială insuficient
controlată, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și ulterior, dacă este necesar, la 16 mg o dată pe
zi (vezi pct. 5.1).
Dozele care depășesc 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
În majoritatea cazurilor, efectul hipertensiv este obținut în 4 săptămâni.
Pentru copii cu hipovolemie (de exemplu pacienții tratați cu diuretice, în special cei cu insuficiență a
funcției renale), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă și
trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza inițială generală prevăzută mai sus
(vezi pct. 4.4).
Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct.
4.4).
Copii și adolescenți de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții aparținând rasei negre
comparativ cu pacienții aparținând altor rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani
• Siguranța și eficacitatea la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 dar nu se poate face o recomandare cu privire la doze.
• Candesartan Sandoz este contraindicat copiilor cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doze în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de Candesartan Sandoz este de 4 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a
acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau a celei mai mari
doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei
renale, inclusiv monitorizarea nivelului seric al creatininei şi potasiului.
Candesartan Sandoz poate fi administrat cu alte medicamente pentru tratamentul insuficienţei
cardiace, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau combinaţii ale acestora.
Candesartan Sandoz poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienții cu
insuficiență cardiacă simptomatică, în ciuda tratamentului standard optim, atunci când antagoniștii
receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Nu se recomandă asocierea unui inhibitor ECA, a
unui diuretic care economiseşte potasiul şi Candesartan Sandoz, aceasta trebuie luată în considerare
numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupuri speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie,
insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Candesartan Sandoz în tratamentul hipertensiunii arteriale
și insuficienţei cardiace la copii cu vârsta de până la 18 ani. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Sandoz se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
• Utilizarea concomitentă de Candesartan Sandoz și medicamente care conțin aliskiren
este contraindicată în cazul pacienților cu diabet zaharat și insuficiență renală (RFG<60
ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
• Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot anticipa
modificări la nivelul funcţiei renale la pacienţii predispuşi, trataţi cu Candesartan Sandoz.
Când Candesartan Sandoz este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală se recomandă
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl < 15 ml/min). La aceşti
creatininei
pacienţi doza de Candesartan Sandoz trebuie crescută treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluarea periodică a funcţiei renale,
în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pe parcursul creşterii dozei de Candesartan Sandoz, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice
de potasiu şi creatinină. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi cu
concentraţia de creatinină serică > 265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Tratament concomitent cu un inhibitor ECA în insuficienţa cardiacă
Atunci când Candesartan Sandoz este utilizat în asociere cu un inhibitor ECA poate creşte riscul
apariţiei reacțiilor adverse, în special a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și a funcției renale
scăzute (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.8). De asemenea, nu este recomandată
asocierea dintre un inhibitor al ECA, antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi și candesartan.
Utilizarea acestei asocieri trebuie efectuată sub supravegherea medicului specialist și trebuie
monitorizate frecvent și cu atenție funcția renală, electroliții plasmatici și tensiunea arterială.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
Blocaj dublu a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
Există dovezi cu privire la faptul că utilizarea de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de
angiotensină II sau aliskiren crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scade funcția renală
(inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, blocajul dual prin asocierea de inhibitori ai ECA,
blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul blocajului dual este considerat absolut necesar, acesta trebuie efectuat sub
supravegherea unui medic specialist și prin monitorizarea atentă a funcției renale, a electroliților și a
tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizați concomitent în cazul
pacienților cu nefropatie diabetică.
Hemodializa
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca un
rezultat al scăderii volumului plasmatic şi al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De
aceea, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Sandoz trebuie crescută
treptat cu atenţie conform rezultatelor monitorizării stricte a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorilor de angiotensină II (ARA II), pot creşte concentraţia sanguină a uremiei şi creatininemiei,
la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.
Transplant renal
Există experienţă clinică limitată referitoare la administrarea Candesartan Sandoz la pacienţii cărora li
s-a efectuat recent transplant renal.
Hipotensiune arterială
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiunea arterială, pe parcursul tratamentului
cu Candesartan Sandoz. Poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravascularǎ, cum ar fi cei care utilizează doze mari de diuretice. Începerea tratamentului trebuie
făcută cu precauţie şi trebuie corectată hipovolemia.
Anestezia şi intervenţia chirurgicală
La pacienţii trataţi cu antagonişti de receptori ai angiotensinei II hipotensiunea arterială poate să apară
în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale, datorită blocării sistemului renină-angiotensină. În
cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă astfel încât poate fi necesară utilizarea
soluţiilor cu administrare intravenoasă şi/sau a medicamentelor vasopresoare.
Stenoză a valvei aortice şi mitrale (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor vasodilatatoare, este indicată atenţie la pacienţii care prezintă stenoză valvulară aortică şi
mitrală semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea
de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. De aceea, utilizarea de Candesartan Sandoz nu este recomandată la această populație.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă a Candesartan Sandoz cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care
conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina
creşterea potasemiei (de exemplu: heparină, cotrimoxazol cunoscut de asemenea ca
trimetoprim/sulfametoxazol), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la pacienţii
hipertensivi. Trebuie avută în vedere monitorizarea nivelului seric de potasiu, dacă este cazul.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Candesartan Sandoz, poate să apară hiperkaliemia. Se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Nu se recomandă
administrarea concomitentă a Candesartan Sandoz cu inhibitori ai ECA şi diuretice care economisesc
potasiul (ex. Spironolactona), aceasta trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a
potenţialelor beneficii şi riscuri.
Generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea
sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau boală renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale), tratamentul cu medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie şi rareori, cu
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul
utilizării ARAII. Ca şi în cazul utilizării oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate
avea ca rezultat apariţia unui infarct miocardic sau atac vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensive, prescrise în scop antihipertensiv sau pentru alte indicaţii.
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II (AIIRAs) nu trebuie început în timpul sarcinii.
Pacientele care planifică o sarcină trebuie să schimbe tratamentul cu unul antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit în timpul sarcinii, doar dacă tratamentul cu inhibitori AIIRAs nu este
considerat esenţial. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori AIIRAs trebuie
întrerupt imediat şi dacă se poate, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La pacientele aflate în perioada de post-menarhă trebuie evaluată în mod regulat posibilitatea de
apariţie a unei sarcini. Pentru a preveni riscul unei expuneri în timpul sarcinii trebuie furnizate
informaţii şi/sau iniţiate acţiuni corespunzătoare (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv pacienți cu insuficiență renală
Administrarea de candesartan la copii cu rata de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73 m2 nu a fost
studiată (vezi pct. 4.2).
Pentru copiii cu hipovolemie intravasculară (de exemplu pacienți tratați cu diuretice, în special cei cu
insuficiență renală), tratamentul cu Candesartan Sandoz trebuie inițiat sub supraveghere medicală
strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).Atenţionări speciale
privind excipienţii
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică “nu conține
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (de ex. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni clinice semnificative din punct de vedere
farmacocinetic cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care conţin potasiu,
substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente (de exemplu: heparină) poate duce
la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Trebuie avută în vedere monitorizarea nivelului seric
de potasiu, dacă este cazul (vezi pct. 4.4).
Dubla blocadă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, cu ARAII, inhibitori ai ECA sau aliskiren
Datele din studiile clinice au arătat că blocajul dual al sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA) prin utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II
sau aliskiren este asociat cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, precum hipotensiunea arterială,
hiperkaliemia și funcție renală scăzută (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea în
monoterapie a unui medicament cu acțiune asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale
concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicitate asociată acestora. Un efect similar poate să apară în
cazul utilizării concomitente a ARAII. Nu se recomandă utilizarea candesartanului cu litiu. Dacă este
necesară administrarea acestei combinaţii se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Atunci când ARAII sunt administraţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS
nonselective), poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut
pentru deteriorarea funcţiei renale, inclusiv la posibila apariţie a insuficienţei renale acute şi o creştere
a potasemiei, mai ales la pacienţii cu funcţie renală preexistentă deficitară. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi în mod corespunzător
şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului asociat şi
periodic după aceea.
Copii și adolescenți
Studii privind interacțiunea au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II este contraindicată în
timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Evidenţele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, un risc scăzut nu poate fi exclus. În
timp ce nu există date epidemiologice controlate privind riscul antagoniştilor receptorilor de
angiotensină II (ARAII), poate exista risc similar la această clasă de medicamente. Dacă nu este
considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II,
pacientele care planifică să aibă o sarcină trebuie să utilizeze un tratament alternativ, cu profil stabilit
de siguranţă pentru perioada sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie
întrerupt imediat şi dacă este posibil, trebuie început un alt tratament alternativ.
Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină determină
fetotoxicitate la om (scade funcţia renală, oligohidramnios, retard de osificare a craniului) şi toxicitate
neo-natală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII apare în timpul trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observați cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea Candesartan Sandoz în timpul
alăptării, Candesartan Sandoz nu se recomandă şi sunt indicate tratamente alternative cu profil de
siguranţă, mai ales în cazul în care este vorba de un nou-născut sau de un prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-a studiat efectul candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a utiliza utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie să aibă în vedere că în timpul tratamentului cu Candesartan Sandoz
pot să apară ocazional reacţii adverse cum ar fi ameţeli şi astenie.
4.8 Reacţii adverse
Tratament pentru hipertensiunea arterială
În studiile clinice controlate reacțiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a
evenimentelor adverse nu a putut fi asociată cu dozajul sau vârsta pacienţilor. Întreruperea
tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în
cazul administrării placebo (3,2%).
Dintr-o analiză centralizată a datelor obţinute în studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile
adverse cu candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei acestor reacţii adverse în urma
tratamentului cu candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai ridicată comparativ cu placebo. Pe baza
acestei definiţii, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţii
respiratorii.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă.
Frecvenţele utilizate în tabel sunt:
Foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare
( 1/10000 şi < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hiperkaliemie,
nutriţie hiponatremie
Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
nervos
Tulburări respiratorii, Foarte rare Tuse
toracice și mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Frecvență necunoscută Diaree
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor
enzimelor hepatice,
anomalii ale funcţiei
hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Edem angioneurotic,
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice Foarte rare Dureri ale spatelui,
şi ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Insuficienţă renală,
urinare inclusiv insuficienţă renală
la pacienţii cu
predispoziţie (vezi pct.
4.4).
Investigaţii de laborator
În general, nu a existat o influenţă clinică importantă a candesartan cilexetil asupra investigaţiilor de
laborator de rutină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au
fost observate mici scăderi ale nivelului hemoglobinei. În mod uzual, nu este necesară monitorizarea
testelor de laborator în cazul pacienţilor care primesc Candesartan Sandoz. Cu toate acestea, se
recomandă monitorizarea periodică a nivelului seric de potasiu şi creatinină la pacienţii cu insuficienţă
renală.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu durata
de 1 an a fost monitorizată siguranţa candesartanului la 255 copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 18 ani (vezi pct. 5.1). Frecvenţa evenimentelor adverse la copii a fost inclusă în
categoria frecvente/mai puţin frecvente, la majoritatea clasificărilor pe aparate, sisteme şi organe. În
timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor prevăzute la adulţi (vezi tabelul
de mai sus), frecvenţa tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii şi adolescenţi, în special
pentru:
• Cefalee, ameţeli şi infecţii ale tractului respirator superior, sunt foarte frecvente (≥1/10) la
copii şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) la adulţi.
• Tusea este foarte frecventă (≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi foarte rară (< 1/10000) la adulţi.
• Erupţiile cutanate tranzitorii sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi foarte rare (<
1/10000) la adulţi.
• Hiperkaliemia, hiponatremia şi tulburări ale funcţiei hepatice sunt mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1>
• Aritmie sinusală, rinofaringită, pirexie sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi durerea
orofaringiană este foarte frecventă (≥1/10) la copii; dar niciuna dintre reacţii nu este raportată la adulţi.
Cu toate acestea, acestea sunt afecţiuni temporare şi frecvente în copilărie.
Profilul de siguranţă general pentru candesartan la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de cel
prevăzut la adulţi.
Tratament în insuficienţa cardiacă
Profilul evenimentelor adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă a fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de
sănătate a pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând candesartan cilexetil în doze
de până la 32 mg (n = 3,803) cu placebo (n = 3,796), 21% din grupul tratat cu candesartan cilexetil şi
16,1% din grupul placebo au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. Reacţiile adverse
raportate cel mai frecvent au fost hiperpotasemia, hipotensiunea şi insuficienţa renală. Aceste
evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani, diabetici sau subiecţi care au
primit alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în particular inhibitori
ECA şi/sau spironolactona.
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse din studiile clinice şi din experienţa după
punerea pe piaţă.
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperkaliemie
nutriţie Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului Foarte rare Ameţeli, cefalee
nervos
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, Foarte rare Tuse
toracice și mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Frecvență necunoscută Diaree
Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creşterea valorilor
enzimelor hepatice,
anormalii ale funcţiei
hepatice sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Edem angioneurotic,
ţesutului subcutanat erupţii cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice Foarte rare Dureri ale spatelui,
şi ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Insuficienţă renală,
urinare inclusiv insuficienţă renală
la pacienţii cu
predispoziţie (vezi pct.
4.4).
Investigaţii de laborator
La pacienţii trataţi cu Candesartan Sandoz pentru insuficienţă cardiacă, este frecventă hiperkaliemia şi
insuficienţa renală. Se recomandă monitorizarea periodică a nivelului seric de potasiu şi creatinină
(vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de
supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) ameliorarea stării pacienţilor s-a făcut
fără evenimente deosebite.
Abordare terapeutică
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi
trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism cu picioarele plasate la un
nivelul situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie mărit volumul
plasmatic prin administrarea în perfuzie, de exemplu, a unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt
suficiente.
Candesartan cilexetil nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, antagonişti ai
angiotensinei II, codul ATC: C09CA06
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon activ al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol
determinant în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, a insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni
cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei de organ. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, precum vasoconstricţia, sinteza aldosteronului, reglarea homeostaziei
saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip
1 (AT ).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul
absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT de
care se leagă puternic şi disociază cu dificultate de aceştia. Nu prezintă activitate agonistă.
Efecte farmacodinamice
Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradichinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradichininei sau a substanţei P.
În studiile clinice controlate comparative privind candesartan cilexetil şi inhibitorii ECA, incidenţa
tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT ) în relaţie cu dozajul, rezultă din concentraţiile
plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Hipertensiune arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartan determină o scădere pe termen lung a tensiunii
arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează rezistenţei sistemice periferice
scăzute, fără creşterea ritmului cardiac. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale
semnificative sau exagerate la o primă doză de candesartan sau un efect de rebound după întreruperea
tratamentului.
După administrarea unei singure doze de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv survine în
general în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale, indiferent de
doză, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi se păstrează pe parcursul tratamentului de
lungă durată. Conform unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional mediu obţinut în urma
creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în considerare variabilitatea inter-
individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de candesartan
cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi efectivă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu mici
diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dozării.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la
moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul
administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg
losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg,
p < 0,0001/p < 0,0001).
Atunci când candesartan cilexetil este administrat concomitent cu hidroclorotiazida, efectul de scădere
al tensiunii arteriale este aditiv. A fost observat, de asemenea, un efect antihipertensiv crescut la
administrarea candesartan cilexetil în asociere cu amlodipină sau felodipină.
Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii de rasă neagră (de obicei populaţie cu concentraţie scăzută de renină) decât la
pacienţii de alte rase. Este şi cazul candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat
asupra unui număr de 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, pe durata tratamentului cu
candesartan, reducerea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră a fost semnificativ mai mică decât
la pacienţii de altă rasă decât cea neagră (14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg,
p < 0,0001/p < 0,0001).
Candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de filtrare glomerulară,
în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic de 3 luni
efectuat asupra pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul
antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul
albumină/creatinină, în medie 30%, intervalul de încredere al concentraţiilor 15-42%). În prezent nu
există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresului la nefropatie diabetică.
Efectele administrării de candesartan cilexetil 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra
morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat desfăşurat
pe o perioadă medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat asupra unui
număr de 4937 pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată (cu vârsta între
70-89 ani; 80% cu vârsta de 80 ani sau peste). Pacienţii au primit candesartan cilexetil sau placebo
împreună cu alte tratamente antihipertensive, administrate la nevoie. Tensiunea arterială a fost scăzută
de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg
în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă statistică semnificativă în primul punct terminal, în
ceea ce priveşte evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare
cerebrale non-fatale şi infarctul miocardic non-fatal). În grupul tratat cu candesartan au existat 26,7
evenimente/1000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ
0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p = 0,19).
Blocada dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii și adolescenți
Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 și 6 ani și 6 până la 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dubu-orb cu durata de
4 săptămâni.
La copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani, 93 de pacienți dintre care 74% care aveau boală renală au
fost randomizați pentru a primi 0,05, 0,2 sau 0,4 mg/kg candesartan cilexetil sub formă de suspensie,
cu administrare orală, o dată pe zi.
Principala metodă de analiză a fost graficul de schimbare a tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție
de doză. TAS și tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut de la 6/5,2 la 12/11,1 față de valorile
inițiale în cadrul celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, din moment ce nu a existat
niciun grup placebo, amploarea reală a efectului tensiunii arteriale rămâne incertă, ceea ce face dificilă
evaluarea certă a balanței beneficiu/risc la această grupă de vârstă.
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 240 pacienți au fost randomizați pentru a primi fie
placebo, fie candesartan cilexetil în doze mici, medii sau mari într-un raport de 1:2:2:2. Pentru copiii
cu greutatea < 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg o dată pe zi. Pentru
copiii cu greutatea > 50 kg dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o dată pe zi.
Candesartan în doze cumulate a redus tensiunea arterială sistolică în clinostatism cu 10,2 mmHg
(p < 0,0001) și tensiunea arterială distolică în clinostatism (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg comparativ cu
valoarea inițială. De asemenea, în grupul pacebo a avut loc o reducere de 3,7 mmHG a tensiunii
arteriale sistolice în clinostatism (p = 0,0074) și de 1,8 mmHg pentru tensiunea arterială distolică în
clinostatism (p = 0,0992) comparativ cu valoarea inițială. În ciuda efectului placebo, toate dozele
individuale de candesartan (și toate dozele cumulate) au fost semnificativ superioare celor de placebo.
Răspunsul maxim în reducerea tensiunii arteriale la copiii cu greutatea corporală sub și peste 50 kg a
fost atins la doze de 8 mg și respectiv 16 mg, iar efectul de platou la doze mai mari.
Dintre cei înrolați, 47% au fost pacienți de rasă neagră și 29% de sex feminin, vârsta medie +/- SD a
fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani a existat o tendință pentru efectul
redus asupra tensiunii arteriale la pacienții aparținând rasei negre comparativ cu pacienții aparținând
altor rase.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea din cauza insuficienţei
cardiace şi îmbunătăţeşte simptomele la pacienţii cu disfuncţie sistolică a ventricului stâng, după cum
demonstrează administrarea de candesartan pentru insuficienţă cardiacă, în cadrul programului
CHARM (Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică
(CHF), din clase funcţionale NYHA de la II la IV, a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative
(n = 2,028) la pacienţi cu LVEF 40% netrataţi cu un inhibitor ECA din cauza intoleranţei (în general
din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2,548) la pacienţi cu LVEF ≤ 40% şi trataţi cu un
inhibitor ECA şi CHARM-Preserved (n = 3,023) la pacienţi cu LVEF > 40%. Pacienţii cu tratament
pentru CHF standard au fost randomizaţi cu placebo şi candesartan cilexetil (doze crescute de la 4 mg
sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, în general doza de
24 mg) şi monitorizaţi pe o perioadă medie de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre
pacienţii care încă mai primeau candesartan cilexetil (89%) au atins doza ţintă de 32 mg.
În studiu
l CHARM-Alternative, criteriul principal final de evaluare a mortalităţii cardio-vasculare sau prima
spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo raportul RR 0,77 (95%
IÎ: 0,67-0,89, p < 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 23%. 33% dintre
pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 30,1-30,6) şi 40% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 37,0-43,1)
au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 7% (95% IÎ: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi
au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui pacient datorat unui
eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul
principal final de evaluare al mortalităţii din toate cauzele sau prima spitalizare CHF s-a redus, de
asemenea, semnificativ în urma tratamentului cu candesartan RR 0,80 (95% IÎ: 0,70-0,92, p = 0,001).
36,6% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 33,7-39,7) şi 42,7% dintre pacienţii placebo
(95% IÎ: 39,6-45,8) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 6% (95% IÎ: 10,3-1,8).
Ambele componente ale acestui criteriu principal final de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea
(spitalizarea CHF) au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu
candesartan cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p = 0,008).
În studiul CHARM-Adăugat, criteriul principal final de evaluare al mortalităţii cardio-vasculare sau
prima spitalizare CHF s-a redus semnificativ cu candesartan comparativ cu placebo RR 0,85 (95% IÎ:
0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri relative a riscului de 15%. 37,9% dintre
pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 35,2-40,6) şi 42,3% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 39,6-
45,1) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind de 4,4% (95% IÎ: 8,2-0,6).
Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul vreunui
pacient din cauza unui eveniment cardio-vascular sau spitalizarea pentru tratament în caz de
insuficienţă cardiacă. Criteriul principal final de evaluare a mortalităţii din toate cauzele sau prima
spitalizare CHF s-a redus de asemenea semnificativ în urma tratamentului cu candesartan RR 0,87
(95% IÎ: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2% dintre pacienţii trataţi cu candesartan (95% IÎ: 39,5-45,0) şi
46,1% dintre pacienţii placebo (95% IÎ: 43,4-48,9) au prezentat acest rezultat, diferenţa absolută fiind
de 3,9% (95% IÎ: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui punct terminal mixt, mortalitatea şi
morbiditatea, au contribuit la efectele favorabile exercitate de candesartan. Tratamentul cu candesartan
cilexetil a dus la îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA (p = 0,020).
În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere statistică semnificativă a
criteriului principal final de evaluare în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară sau prima
spitalizare (RR 0,89, 95% IÎ 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalitatea din toate cauzele nu a fost semnificativă statistic analizată separat, în niciunul din cele trei
studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost de asemenea evaluată la
populaţia obişnuită, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88 (95% IÎ: 0,79-0,98,
p = 0,018) şi în toate cele trei studii HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartan au fost constante, indiferent de vârstă, sex şi tratament concomitent.
Tratamentul cu candesartan a fost, de asemenea, eficient la pacienţii care utilizau în acelaşi timp atât
beta-blocanţi cât şi inhibitori ECA şi efectul benefic s-a obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau
nu doza ţintă de inhibitori ECA recomandată de ghidurile de tratament.
La pacienţii cu CHF şi funcţie sistolică ventriculară stângă afectată (fracţie de ejecţie ventriculară
stângă, LVEF ≤ 40%), tratamentul cu candesartan scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea
capilară la nivel pulmonar, creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia angiotensinei II şi
scade concentraţiile de aldosteron.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a soluţiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%.
Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de
aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. De aceea, biodisponibilitatea absolută estimată a
comprimatelor este de 14%. Concentraţia maximă plasmatică (C ) se atinge în decurs de 3-4 ore de
max
la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea
dozelor în intervalul de dozaj. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în farmacocinetica
candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC)
nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de consumul de alimente.
Biotransformare şi eliminare
Candesartanul este eliminat în principal în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică
măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică niciun
efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se anticipează apariţia de
interacţiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolism este dependent de izoenzimele citocromului
P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de
înjumătăţire plasmatică terminal al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu există cumularea în
urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea pe cale renală a candesartanului se face atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de
candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de
candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56%
din doză se regăseşte în fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (peste 65 ani) C şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi
max
respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, tensiunea arterială şi apariţia reacţiilor
adverse sunt similare după administrarea unei doze de Candesartan Sandoz la pacienţii tineri şi
vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).
La pacienţii cu afecţiuni renale ușoare până la moderate C şi ASC pentru candesartan creşte pe
max
durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire
nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la
pacienţii cu afecţiune renală severă au fost de aproximativ 50% respectiv 110%. Timpul de
înjumătăţire terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu afecţiuni renale
severe. ASC pentru candesartan, la pacienţii aflaţi în procedură de hemodializă a fost similară cu cea
pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu afecţiuni hepatice ușoare până la moderate s-a observat o
creştere cu aproximativ 20% a ASC pentru candesartan în unul din studii şi cu 80% în celălalt studiu
(vezi pct. 4.2). Nu există experienţă privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Copii și adolescenți
În studiile de farmacocinetică cu administrare unică a două doze au fost evaluate proprietățile
farmacocinetice ale candesartanului la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani și de la 6
ani la 17 ani.
La copiii cu vârsta între 1 și 6 ani, 10 copii cu greutatea cuprinsă între 10 și 25 kg au primit o singură
doză de 0,2 mg/kg suspensie orală. Nu a existat nicio corelație între C și ASC în ceea ce privește
max
vârsta și greutatea.
Nu au fost observate date cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelații între clearance
și greutate/vârstă la această populație este necunoscută.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, 22 copii au primit o singură doză de 16 mg comprimate.
Nu a existat nicio corelație între C și ASC în ceea ce privește vârsta. Totuși, s-a observat că
max
greutatea se corelează semnificativ cu C (p = 0,012) și ASC (p = 0,011). Nu au fost observate date
max
cu privire la clearance, prin urmare posibilitatea unei corelații între clearance și greutate/vârstă la
această populație este necunoscută.
În cazul administrării aceleiași doze copiii cu vârsta mai mică de 6 ani au prezentat expunere similară
cu cea prevăzută la adulți.
Farmacocinetică candesartanului cilexetil nu a fost investigată la copii cu vârsta mai mică de 1 an.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau a organului ţintă, în urma administrării dozelor
semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a
avut efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.
Administrarea de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (precum nefrite interstiţiale, dilatare tubulară,
tubuli bazofilici; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de
candesartan, ca şi efecte secundare efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus,
candesartan produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste
modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare în urma administrării dozelor terapeutice de candesartan la oameni este
irelevantă.
S-a observat existenţa toxicităţii fetale la sarcinile avansate (vezi pct. 4.6).
În studiile preclinice la șobolani nou-născuți cu tensiune normală și tineri, candesartan a determinat o
reducere a greutății corporale și a inimii. La animalele adulte se consideră că aceste efecte rezultă din
acțiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg, expunerea la
candesartan a fost între 12 și 78 ori mai mare comparativ cu cea descoperită la copiii cu vârsta
cuprinsă între 1 și 6 ani care au primit 0,2 mg/kg candesartan cilexetil și de 7 până la 54 ori mai mare
comparativ cu cea descoperită la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani care au primit 16 mg
candesartan cilexetil. Deoarece în cadrul acestor studii nu s-a observat nivelul de efect, marja de
siguranță pentru efectele asupra greutății inimii și relevanța clinică a acestei constatări nu sunt
cunoscute.
Candesartanul nu exercită activitate mutagenă sau clastogenă în condiţiile utilizării clinice, după cum
indică datele din testele de mutagenitate in vitro şi in vivo.
Carcinogenitatea nu a fost evidenţiată.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol important în dezvoltarea rinichilor în uter. S-a
observat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron a determinat dezvoltarea anormală a
rinichilor la șoarecii tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct asupra sistemului
renină-angiotensină-aldosteron poate schimba dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiii cu
vârsta mai mică de 1 an nu trebuie să primească Candesartan Sandoz (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K-30
Carrageenan
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere:
Flacoanele PEÎD: 3 luni.
Condiții de păstrare după prima deschidere a flaconului:
A se păstra în ambalajul original pentru a protejat de umiditate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Candesartan Sandoz 16 mg comprimate
Blistere Al/Al: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 comprimate.
Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din Al/Al: 28 x 1, 50 x 1 comprimat.
Blistere Al/Al cu desicant: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 58, 60, 84, 90, 91, 98, 100, 250, 300 comprimate.
Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate din Al/Al cu desicant: 50 x 1 comprimat.
Flacon PEÎD cu capac PP şi desicant de silicagel: 30, 100, 120, 500 comprimate.
Notă! Flaconul PEÎD conţine desicant. A nu se înghiţi.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.
Calea Floreasca, nr. 169°
Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459,
București, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7455/2015/01-39
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Octombrie 2009
Reînnoire-Martie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023