Prospect Candesartan Atb 8 mg comprimate
Producator:
Clasa ATC: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13553/2020/01 Anexa 2
13554/2020/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Candesartan Atb 8 mg comprimate
Candesartan Atb 16 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Candesartan Atb 8 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 94,234 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Candesartan Atb 16 mg
Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 86,036 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Candesartan Atb 8 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz pal, marmorate, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu linie
mediană pe una din feţe.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
Candesartan Atb 16 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz cărămiziu, marmorate, cu diametrul 8,0 + 0,5 mm, cu
linie mediană pe una din feţe şi logo „C” pe cealaltă faţă.
Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Candesartan Atb este indicat pentru:
•Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi.
•Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani
•Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi insuficienţă funcţională sistolică ventriculară
stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA) nu sunt toleraţi sau, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienții cu
insuficienţă cardiacă simptomatică în pofida administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor
de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze în tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza iniţială recomandată şi doza de întreţinere uzuală de Candesartan Atb este de 8 mg, o dată pe zi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
La unii pacienţi, a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător, doza poate fi crescută până
la 16 mg, o dată pe zi şi până la maximum 32 mg, o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de
răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale.
Candesartan Atb se poate administra, de asemenea, împreună cu alte medicamente antihipertensive.
(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1.) S-a demonstrat că adăugarea de hidroclorotiazidă la diferite doze de
Candesartan Atb are un efect antihipertensiv aditiv.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici.
Pacienţi cu hipovolemie intravasculară
Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan la pacienţii cu risc de
apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă renală
Doza iniţială este de 4 mg candesartan la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cărora li
se efectuează hemodializă. Doza trebuie ajustată conform răspunsului terapeutic. Există o experienţă
limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiul terminal (Cl < 15 ml/min) (vezi
creatinină
pct. 4.4).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică
O doză iniţială de 4 mg candesartan, o dată pe zi, este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Doza se poate ajusta conform răspunsului terapeutic.
Candesartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Pacienţii de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră comparativ
cu pacienţii de alte rase. Prin urmare, poate fi necesară mai frecvent creşterea dozei de Candesartan Atb
şi terapia concomitentă pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră
comparativ cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani:
Doza iniţială recomandată este de 4 mg candesartan o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea <50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi.
-Pentru pacienţi cu greutatea ≥ 50 kg: în cazul pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat, doza poate fi crescută până la maximum 8 mg o dată pe zi, apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă
este necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii şi adolescenţi.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinut în 4 săptămâni.
Pentru copiii cu posibilă depleţie de volum intravasculară (de exemplu pacienţi trataţi cu diuretice, în
special cei cu insuficienţă renală), tratamentul cu candesartan trebuie iniţiat sub strictă supraveghere
medicală şi trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică decât doza iniţială obişnuită (vezi pct.
4.4).
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2
(vezi pct. 4.4).
Pacienţi copii şi adolescenţi de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră comparativ
cu pacienţii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani
-Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta între 0 şi 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în acest
moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra modului de administrare.
-Candesartan este contraindicat la copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct.4.3).
Doza în insuficienţa cardiacă
Doza iniţială recomandată de candesartan este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea dozei până la doza ţintă
de 32 mg, o dată pe zi (doza maximă) sau până la doza maximă tolerată se face prin dublarea dozei la
intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie
să cuprindă întotdeauna evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice şi a potasiului
seric. Candesartan Atb poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă,
inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a acestor
medicamente.
Candesartan Atb poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de
mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte
potasiul şi Candesartan Atb nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă
a posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie
intravasculară fie cu insuficienţă renală fie cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Candesartan Atb la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost
stabilite în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale şi insuficienţei cardiace. Nu există date
disponibile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Candesartan Atb trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.
4.3 Contraindicații
-Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Al II-lea şi al III-lea trimestru de sarcină (vezi cap. 4.4. şi 4.6.)
-Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.
-Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3.)
-Administrarea concomitentă de candesartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei
II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a
funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a
SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este recomandată
monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu şi creatinină. Există o experienţă limitată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti
pacienţi doza de candesartan trebuie crescută treptat cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape
tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale,
în special la pacienţii vârstnici cu vârsta mai mare de 75 de ani şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale.
În timpul creşterii dozei de Candesartan Atb, se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice de
creatinină şi potasiu. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică
> 265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Utilizarea la copii şi adolescenţi, incluzând pacienţii cu insuficienţă renală
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/1,73m2
(vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă
Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperkalemia şi funcţia renală
afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când candesartanul este utilizat concomitent cu
un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA,
un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie
să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a
funcţiei renale, a valorilor electroliţilor şi a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocada receptorului AT1, ca
urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca
urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de Candesartan Atb trebuie crescută treptat
cu atenţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii
receptorului de angiotensină II (AIIRA), pot determina creşterea concentraţiei serice de uree şi creatinină
la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de candesartan la pacienţii cu transplant
renal recent.
Hipotensiune arterială
În timpul tratamentului cu candesartan, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiune
arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate apărea la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie
intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la
iniţierea tratamentului şi trebuie iniţiată corectarea hipovolemiei.
Anestezie şi intervenţii chirurgicale
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi intervenţiilor chirurgicale la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.
Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă încât poate impune utilizarea de lichide
intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii care suferă de
stenoză de valvă aortică sau mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau de
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă de candesartan şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând
potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor de potasiu (de exemplu, heparină) poate duce la creşterea concentraţiei serice de potasiu
la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată
corespunzător.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan, poate apărea hiperkaliemia. Este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiei potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA
cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactona) şi cu candesartan nu este
recomandată şi trebuie să fie luată în considerare doar după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi
riscuri.
Atenţionări generale
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia vasculară depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţia a efectelor similare nu poate fi exclusă în cazul AIIRA.
Similar oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu
cardiopatie ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau la
accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi
hipotensoare, fie că sunt prescrise ca antihipertensive, fie pentru alte indicaţii terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
La paciente după prima mestruaţie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluată regulat. Trebuie furnizate
informaţii şi/sau luate măsuri pentru a preveni riscul expunerii în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Candesartan Atb conţine lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Substanţele care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ: hidroclorotiazida,
warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida,
nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni farmacocinetice semnificative cu aceste
medicamente.
Utilizarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, cu suplimente conţinând potasiu, cu
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina
creşterea concentraţiilor serice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea corespunzătoare
a concentraţiilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate în timpul administrării
concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate apărea în cazul administrării ARAII.
Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară,
se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [de
exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi AINS neselective], poate apărea
atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizării inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă apariţie a insuficienţei renale acute şi o
creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu funcţie renală precară preexistentă. Această asociere
trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător
şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea tratamentului asociat şi periodic
după aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- ngiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4
şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII
în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul
trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării
ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care
continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină
trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea de candesartan în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea acestui medicament şi este de preferat ca, în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
Candesartan are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma
utilizării acestui medicament pot apărea ameţeli sau oboseală (vezi pct. 4.8.).
4.8 Reacții adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
evenimentelor adverse nu a evidenţiat nicio asociere între apariţia acestora şi dozele administrate sau
vârstele pacienţilor. Întreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare în
cazul administrării de candesartan cilexetil (3,1%) cât şi în cazul administrării placebo (3,2%). Într-o
analiză centralizată a datelor din studiile clinice la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan
cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse ale candesartan cilexetil cu cel
puţin 1% mai mari decât incidenţa observată în cazul placebo. Conform acestei definiţii, cele mai
frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă
Frecvenţele utilizate în tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare
(< 1/10000):
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii respiratorii
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperpotasemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse
mediastinale
Tulburări gastrointestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţie
hepatică anormală sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
ale ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Deteriorare a funcţiei renale,
urinare inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii diagnostice:
În general, nu au existat influenţe semnificative din punct de vedere clinic ale administrării
candesartanului asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Similar utilizării altor inhibitori ai
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, s-au observat scăderi mici ale valorilor hemoglobinei. Nu
este necesară monitorizarea de rutină a rezultatelor testelor de laborator la pacienţii cărora li se
administrează candesartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa candesartan cilexetil a fost monitorizată la 255 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6
şi 18 ani, într-un studiu privind eficacitatea clinică cu durata de 4 săptămâni şi într-un studiu deschis cu
durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecvenţele reacţiilor
adverse la copii sunt în intervalul frecvente/mai puţin frecvente. Deşi natura şi severitatea evenimentelor
adverse sunt similare cu cele de la adulţi (vezi tabelul de mai sus), frecvenţele tuturor reacţiilor adverse
sunt mai mari, în special pentru:
- Cefalea, ameţelile, infecţiile tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” (≥1/10) la copii şi
adolescenţi şi „frecvente” (≥1/100 şi <1>
- Tusea este “foarte frecventă” ( >1/10) la copii şi adolescenţi şi “foarte rară” (<1>
- Erupţia cutanată tranzitorie este “frecventă” ( ≥1/100 şi <1>
(<1>
- Hiperpotasemia, hiponatremia şi funcţia hepatică anormală sunt “mai puţin frecvente” (≥1/1000 şi
<1>
- Aritmia sinusală, nazofaringita, febra sunt „frecvente” (≥1/100 şi <1>
“foarte frecventă” (≥1/10) la copii şi adolescenţi, însă nu sunt raportate la adulţi. Totuşi, acestea sunt
afecţiuni temporare şi des întâlnite la copii. Profilul de siguranţă general pentru candesartan cilexetil la
pacienţii copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ faţă de profilul de siguranţă în cazul adulţilor.
Tratamentul insuficienţei cardiace:
Profilul reacţiilor adverse în urma administrării de candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a
fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu starea de sănătate a pacienţilor. În
cadrul programului clinic CHARM, în care s-a comparat administrarea de candesartan în doze de până
la 32 mg (n = 3803), cu placebo (n = 3796), 21% dintre pacienţii din grupul candesartan cilexetil şi
16,1% dintre pacienţii grupului căruia i s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza
apariţiei reacţiilor adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost hiperpotasemie,
hipotensiune arterială şi insuficienţa renală. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta de
peste 70 de ani, la pacienţii diabetici, sau la subiecţii care au primit alte medicamente care afectează
sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special, IECA şi/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă:
Aparate şi sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperpotasemie
nutriţie Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeală, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice Foarte rare Tuse
şi mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creşterea valorilor serice ale
enzimelor hepatice, funcţia
hepatică anormală sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată
ţesutului subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
şi ale ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Deteriorare a funcţiei renale,
urinare inclusiv insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili (vezi pct.
4.4.)
Investigaţii de laborator:
Hiperpotasemia şi deteriorarea funcţiei renale sunt reacţii adverse frecvent întâlnite la pacienţii sub
tratament cu candesartan, tratament indicat pentru insuficienţă cardiacă. Se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiilor serice de creatinină şi de potasiu (vezi cap. 4.4.).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului
şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai
probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile.
În raportările de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil),
recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente deosebite.
Tratament
În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic şi trebuie
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal, cu picioarele plasate la un
nivel situat deasupra corpului. Dacă această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie mărit
prin administrarea perfuzabilă, de exemplu a unei soluţii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, dacă măsurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt
suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA06.
Mecanism de acţiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un
rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor tulburări cardiovasculare. De
asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor ţintă. Principalele efecte
fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea secreţiei de aldosteron, reglarea
homeostaziei sodiului şi apei şi stimularea creşterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului
de tip 1 (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru utilizare orală. Este rapid convertit în
substanţa activă, candesartan, prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-
intestinal.
Candesartan este un ARAII, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic
şi de pe care disociază lent. Nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, care converteşte angiotensina I în angiotensina II şi degradează
bradichinina. Nu există efect al acestuia asupra ECA şi nici nu potenţează activitatea bradichininei sau
substanţei P. În studiile clinice, în care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor
ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil.
Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca
fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor
angiotensinei II (AT1) are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensinei II şi o scădere a concentraţiei plasmatice a
aldosteronului.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul determină o scădere, dependentă de doză şi de durată a
tensiunii arteriale. Acţiunea antihipertensivă este datorată scăderii rezistenţei periferice sistemice, fără
creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau
exagerate după administrarea primei doze sau a efectului de rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine,
în general, în decurs de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere
a tensiunii arteriale în cazul administrării oricărei doze se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni
şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu
determinat de o creştere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost mic. Ţinând cont de
variabilitatea interindividuală, la unii pacienţi se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea
de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o reducere efectivă şi lentă a tensiunii arteriale pe o
perioadă de 24 de ore, cu o diferenţă mică între efectele maxime şi minime în timpul intervalului dintre
administrări.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea administrării de candesartan şi losartan au fost comparate în
cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienţi cu hipertensiune
arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de
13,1/10,5 mmHg în cazul administrării a 32 mg candesartan cilexetil o dată pe zi şi de 10,0/8,7 mmHg
în cazul administrării a 100 mg cu losartan potasic, o dată pe zi (diferenţa între reducerea tensiunii
arteriale fiind de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii
arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat şi în cazul
în care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect antihipertensiv mai
puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (acest tip de populaţie având un status reninic mai scăzut)
faţă de pacienţii de alte rase. Această afirmaţie este valabilă şi în cazul administrării candesartanului.
Într-un studiu clinic deschis efectuat asupra unui număr de 5156 de pacienţi cu hipertensiune arterială
diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai
mică la pacienţii de rasă neagră comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19,0/12,7
mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan determină creşterea fluxului de sânge renal şi, fie nu are niciun efect, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu
clinic cu durată de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie,
tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excreţia urinară a albuminelor (valoarea
medie a raportului albumine/creatinină = 30%, IÎ 95% 15-42%). Nu există în prezent date privind efectul
candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze cuprinse între 8-16 mg (doza medie de 12 mg), o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic
randomizat cu 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau
peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o perioadă medie de 3,7 ani
(Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici – Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly). Pacienţii au utilizat candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament
antihipertensiv, în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg
în cadrul grupului tratat cu candesartan şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în cadrul grupului de control.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare principal,
adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentul vascular cerebral
neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul tratat
cu candesartan faţă de 30,0 evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ
95% 0,75-1,06, p=0,19).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată
de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi
a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-
D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu
au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra
mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai
receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale
de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării
aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină
II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.
Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul
şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul
grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar
evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi
afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Copii şi adolescenţi – hipertensiune arterială
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între
1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durată de 4
săptămâni.
93 pacienţi, copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani, dintre care 74% cu boală renală, au fost randomizaţi
pentru a li se administra o doză de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o dată pe
zi. Metoda principală de analiză a fost analiza curbei modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în
funcţie de doză. TAS şi tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1
mmHg faţă de valorile iniţiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Totuşi, întrucât nu a existat
un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv rămâne nesigur, ceea ce face ca evaluarea
raportului risc-beneficiu să fie dificilă la acest grup de vârstă.
240 pacienţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, au fost randomizaţi pentru a primi
fie placebo, fie o doză mică, medie sau mare de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii
cu greutate mai mică de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o dată pe zi.
Pentru copiii şi adolescenţii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32
mg o dată pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P< 0,0001) şi TAD
(P=0,0029) cu 6,6 mmHg, faţă de valorile iniţiale. În grupul placebo, a fost observată de asemenea o
reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) şi 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) faţă de valorile iniţiale.
În ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (şi toate dozele cumulate)
au avut efect semnificativ superior faţă de placebo. Răspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale
la copii şi adolescenţi cu greutate sub şi peste 50 kg a fost obţinut pentru doze de 8 mg şi respectiv 16
mg, iar efectul rămâne constant după acest nivel.
Dintre cei înrolaţi, 47% au fost pacienţi de rasă neagră iar 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/-
DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani, a existat o tendinţă de
reducere a efectului hipotensiv la pacienţii de rasă neagră comparativ cu pacienţii de alte rase.
Insuficienţa cardiacă
În insuficienţa cardiacă tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea
datorată insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele apărute la pacienţii cu disfuncţie sistolică
ventriculară stângă, aşa cum a evidenţiat programul “Candesartan în Insuficienţa Cardiacă – Evaluarea
reducerii Mortalităţii şi Morbidităţii (CHARM – Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction
in Mortality andmorbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC)
cu clasă funcţională NYHA II – IV a constat în trei studii separate: CHARM-Alternative (nr=2028) la
pacienţi cu FEVS ≤ 40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza
tusei, 72%), CHARM-Added (nr=2548) la pacienţii cu FEVS ≤ 40% şi trataţi cu un inhibitor al ECA şi
CHARM-Preserved (nr=3023) la pacienţi cu FEVS > 40%.
Pacienţii pe tratament optim al ICC la momentul iniţial au fost randomizaţi în grupuri cărora li s-a
administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o dată pe zi
la 32 mg o dată pe zi sau până la cea mai mare doză tolerată, doza medie fiind de 24 mg) şi monitorizaţi
o durată mediană de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care încă luau candesartan
cilexetil (89%) utilizau doza ţintă de 32 de mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculară
sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei
reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1-36,0) dintre pacienţii cărora li s-a administrat
candesartan şi 40,0% (IÎ 95%: 37,0-43,1) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au întrunit
acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind 7,0% (IÎ 95%: 11,2-2,8). Un număr de 14 pacienţi
au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui
eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final
de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de
asemenea, semnificativ redus în cazul administrării candesartanului, RR 0,80 (IÎ 95%: 0,70-0,92,
p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adică mortalitatea şi
morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidenţierea efectelor favorabile ale administrării
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei funcţionale NYHA
(p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau
din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ în cazul administrării candesartanului
comparativ cu placebo, RR 0,85 (IÎ 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a
riscului relativ de 15%. Dintre pacienţii cu candesartan 37,9% (IÎ 95%: 35,2-40,6) şi dintre pacienţii cu
placebo 42,3% (IÎ 95%: 39,6-45,1) au întrunit acest criteriu final de evaluare, diferenţa absolută fiind de
4,4% (IÎ 95%: 8,2-0,6). Un număr de 23 pacienţi au necesitat tratament pe întreaga durată a studiului
pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru
tratament în caz de insuficienţă cardiacă. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate
cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ în cazul
candesartanului, RR 0,87 (IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale acestui criteriu final de
evaluare mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale
administrării candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei
funcţionale NYHA (p=0,020).
În studiul CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic în ceea ce priveşte
criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC,
RR 0,89 (IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influenţată semnificativ statistic când s-a examinat separat în
fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de
asemenea, evaluată în populaţiile reunite, CHARM-Alternative şi CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95%:
0,79-0,98, p=0,018) şi pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (IÎ 95%: 0,83-1,00, p = 0,055). Efectele
benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de vârstă, sex şi medicaţia asociată.
Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacienţii care luau şi beta-blocante şi inhibitori ai ECA în
acelaşi timp şi beneficiul s-a obţinut în doza ţintă recomandată de ghidurile de tratament, indiferent dacă
pacienţii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacienţii cu ICC şi cu deteriorare a funcţiei sistolice a ventriculului stâng (fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng FEVS ≤ 40%), candesartanul a determinat scăderea rezistenţei vasculare sistemice
şi a presiunii capilare pulmonare, creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice a
angiotensinei II şi scăderea concentraţiilor de aldosteron.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan comparativ
cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută
estimată pentru comprimat este astfel de 14%. Concentraţia serică maximă medie (C ) se atinge la 3-
max
4 ore după ingestia comprimatului. Concentraţiile serice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor
administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe legate de sex în ceea
ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei serice în funcţie de timp
(ASC) a candesartanului nu este afectată semnificativ de către alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent
de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de
alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură se
elimină prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa
efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor
interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450,
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează în urma
administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de candesartan
cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi 7%
sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub
formă de candesartan şi 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) valorile C şi ASC pentru candesartan cresc cu
max
aproximativ 50%, respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea,
răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de
candesartan administrată la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, valorile C şi ASC pentru candesartan au
max
crescut pe durata administrării de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar valoarea t½ nu s-
a modificat,comparativ cu cea observată la pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările
corespunzătoare observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. T terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacienţii cu insuficienţă renală
½
severă. Valoarea ASC pentru candesartan observată la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă a
fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Proprietăţile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 1 şi 6 ani şi între 6 şi 17 ani în două studii cu unidoză cu privire la farmacocinetică.
10 copii cu vârsta între 1 şi 6 ani cu greutatea între 10 şi <25 kg au primit o doză unică de 0,2 mg/kg,
suspensie orală. Nu a existat o corelaţie între C şi ASC cu vârsta sau greutatea. Nu au fost colectate
max
date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării clearance-ului cu greutate/vârstă la
această populaţie este necunoscută.
22 copii cu vârsta între 6 şi 17 ani au utilizat o doză unică de un comprimat de 16 mg. Nu a existat o
corelaţie între C şi ASC cu vârsta. Totuşi, greutatea pare să fie corelată semnificativ cu C (p=0,012)
max max
şi ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelării
clearance-ului cu greutate/vârstă la această populaţie este necunoscută.
Copiii şi adolescenţii >6 ani au avut expuneri similare cu ale adulţilor la aceleaşi doze. Farmacocinetica
candesartan nu a fost investigată la copii cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu a existat nicio dovadă de toxicitate de organ ţintă sau de toxicitate sistemică anormală la dozele
utilizate în clinică. În studiile preclinice de siguranţă candesartanul a avut efecte asupra parametrilor
renali şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe.
Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, distensia tubulară,
formarea cilindrilor bazofili; creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi creatininei) au fost induse de
candesartan, putându-se datora efectului hipotensiv care determină modificări ale perfuziei renale. În
plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost
considerate ca fiind determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Pentru dozele terapeutice
de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare renale nu
pare a avea vreo relevanţă.
În studiile preclinice la şobolani normotensivi, nou-născuți și tineri, candesartan a cauzat reducerea
greutăţii corporale şi greutăţii inimii. Similar animalelor adulte, se consideră că aceste efecte rezultă din
acţiunea farmacologică a candesartanului. La cea mai mică doză de 10 mg/kg expunerea la candesartan
a fost între 12 şi 78 ori valorile găsite la copii cu vârsta între 1 şi 6 ani care au utilizat o doză de
candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg şi de 7 până la 54 ori faţă de cele găsite la copii cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani, care au utilizat o doză de candesartan cilexetil de 16 mg. Întrucât nu s-a observat
intensitatea efectului în aceste studii, marja de siguranţă pentru efectele asupra greutăţii inimii şi
relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută.
S-a observat fetotoxicitate în stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo şi in vitro indică faptul că, în cazul utilizării clinice,
candesartanul nu va exercita activitate mutagenă sau clastogenă.
Nu a existat nicio dovadă de carcinogenitate.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol critic în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a
demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a
rinichilor la şoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acţionează direct asupra
sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. De aceea,
copiilor sub 1 an nu trebuie să li se administreze candesartan (vezi pct. 4.3).
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Candesartan Atb 8 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-600 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
Candesartan Atb 16 mg
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză (300-600 cps, soluție 10%)
Macrogol 8000
Oxid roşu de fer (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC transparent/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Antibiotice SA
Str. Valea Lupului nr.1,
707410 Iasi,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
13553/2020/01
13554/2020/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie, 2025
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.