Prospect Bugvi 5 mg/ml pulbere pentru dispersie perfuzabilă
Producator: STADA M&D SRL
Clasa ATC: medicamente antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15619/2024/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bugvi 5 mg/ml pulbere pentru dispersie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține paclitaxel 100 mg legat de albumină sub formă de nanoparticule.
După reconstituire, fiecare ml de dispersie conține paclitaxel 5 mg legat de albumină sub formă de
nanoparticule.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru dispersie perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galbenă.
Dispersia reconstituită are un pH de 6-7,5 si o osmolaritate de 300-360 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Monoterapia cu Bugvi este indicată pentru tratamentul cancerului de sân metastatic la pacienți adulți la
care tratamentul de primă linie pentru boala metastatică nu a fost eficace și pentru care tratamentul
standard conținând antraciclină nu este indicat (vezi pct. 4.4).
Bugvi în asociere cu gemcitabina este indicat în tratamentul de primă linie la pacienți adulți cu
adenocarcinom pancreatic metastatic.
Bugvi în asociere cu carboplatina este indicat în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar altul
decât cel cu celule mici la pacienții adulți care nu sunt eligibili pentru intervenția chirurgicală și/sau
radioterapia cu potențial curativ.
4.2 Doze şi mod de administrare
Bugvi trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unități specializate
în administrarea medicamentelor citotoxice. Bugvi nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme
farmaceutice ale paclitaxelului.
Doze
Cancer de sân
Doza de Bugvi recomandată este de 260 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o
dată la 3 săptămâni.
Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sân
La pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de o
săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului cu Bugvi, doza trebuie
redusă la 220 mg/m2 pentru administrările ulterioare. În urma reapariției neutropeniei severe sau a
neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/m2 . Bugvi nu trebuie
administrat până când numărul de neutrofile nu revine la >1500 celule/mm3. Pentru neuropatia
senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere
a dozei pentru toate administrările ulterioare.
Adenocarcinom pancreatic
Doza recomandată de Bugvi în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/m2, administrată intravenos în
decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Doza recomandată de gemcitabină,
administrată în asociere, este de 1000 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 30 de minute, imediat
după terminarea administrării Bugvi în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic
Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic
Nivel de dozare Doza de Bugvi (mg/m2) Doza de gemcitabină (mg/m2)
Doza completă 125 1 000
Prima reducere a nivelului de dozare 100 800
A doua reducere a nivelului de dozare 75 600
Dacă este necesară reducerea suplimentară Se întrerupe tratamentul Se întrerupe tratamentul
a nivelului de dozare
Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui
interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic
Ziua Numărătoarea NAN Număr de trombocite Doza de
Doza de Bugvi
intervalului (celule/mm3) (celule/mm3) gemcitabină
Întârzierea administrării dozelor până la
Ziua 1 < 1 500 SAU < 100 000
refacerea numărului
Se reduc dozele cu 1 nivel de
Ziua 8 ≥ 500 dar < 1 000 SAU ≥ 50 000 dar < 75 000
dozare
< 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări:
Se administrează tratament cu nivelul de
dozare din ziua 8 și se continuă cu
factori de creștere leucocitari (LEU)
Ziua 15 ≥ 500 dar < 1 000 SAU ≥ 50 000 dar < 75 000
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de
la dozele din ziua 8
< 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse:
Se revine la nivelurile de dozare din ziua
1 și se continuă cu factori de creștere
Ziua 15 ≥ 1 000 ȘI ≥ 75 000 leucocitari
SAU
Se administrează tratament cu aceleași
Ziua Numărătoarea NAN Număr de trombocite Doza de
Doza de Bugvi
intervalului (celule/mm3) (celule/mm3) gemcitabină
doze ca în ziua 8
Se administrează tratament cu aceleași
niveluri de dozare ca în ziua 8 și se
continuă cu factori de creștere
≥ 500 dar < 1 000 SAU ≥ 50 000 dar < 75 000 leucocitari
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de
la dozele din ziua 8
< 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte:
Se revine la nivelurile de dozare din ziua
1 și se continuă cu factori de creștere
leucocitari
Ziua 15 ≥ 1 000 ȘI ≥ 75 000
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de
la dozele din ziua 1
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și
se continuă cu factori de creștere
leucocitari
≥ 500 dar < 1 000 SAU ≥ 50 000 dar < 75 000
SAU
Se reduc dozele cu 2 niveluri de dozare
de la dozele din ziua 1
< 500 SAU < 50 000 Oprirea administrării dozelor
Abrevieri: NAN=număr absolut de neutrofile; LEU=leucocite
Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu
adenocarcinom pancreatic
Reacții adverse la medicament
Doza de Bugvi Doza de gemcitabină
(RAM)
Neutropenie febrilă: Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și NAN ≥ 1500; se
de gradul 3 sau 4 reia la următorul nivel inferior de dozarea
Neuropatie perierică: Se oprește administrarea dozei până
când apare o ameliorare până la ≤
de gradul 3 sau 4
Se tratează cu aceeași doză
Gradul 1; se reia la următorul nivel
inferior de dozarea
Toxicitate cutanată: Se reduce până la următorul nivel inferior de dozarea; se întrerupe tratamentul
de gradul 2 sau 3 dacă RAM persistă
Toxicitate gastrointestinală: Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul
Mucozită de gradul 3 sau diaree 1; se reia la următorul nivel inferior de dozarea
a Vezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Doza recomandată de Bugvi este de 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe
parcursul a 30 de minute în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de
carboplatină este de ASC = 6 mg•min/ml numai în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, administrarea
începând imediat după terminarea administării de Bugvi.
Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici:
Bugvi nu trebuie să se administreze în Ziua 1 a unui ciclu până când numărul absolut de neutrofile
(NAN) nu este ≥1500 celule/mm3 și numărul de trombocite nu este ≥100.000 celule/mm3. Pentru fiecare
doză săptămânală ulterioară de Bugvi, pacienții trebuie să aibă NAN ≥500 celule/mm3 și trombocitele
>50.000 celule/mm3; în caz contrar, administrarea dozei va fi oprită până la recuperarea valorilor. La
recuperarea valorilor, administrarea dozei se va relua în săptămâna următoare, conform criteriilor din
Tabelul 4. Doza ulterioară se va reduce numai în cazul în care criteriile din Tabelul 4 sunt întrunite.
Tabelul 4: Reduceri ale dozelor pentru toxicități hematologice la pacienții cu cancer pulmonar
altul decât cel cu celule mici
Toxicitate hematologică Apariție Doza de Bugvi Doza de carboplatină
(mg/m2) 1 (ASC mg•min/ml)1
Nivel minim NAN <500>
Prima 75 4.5
> 38 °C
SAU
A doua 50 3.0
Întârzierea următorului ciclu din cauza neutropeniei
persistente2 (Nivel minim NAN <1500>
SAU
A treia Se întrerupe tratamentul
Nivel minim NAN <500> 1
săptămână
Prima 75 4.5
Nivel minim trombocite < 50 000/mm3
A doua Se întrerupe tratamentul
1 În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Bugvi și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale
ciclului de 21 zile, se reduce doza de Bugvi; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor.
2 Maxim 7 zile după doza programată pentru Ziua 1 a ciclului următor.
Pentru toxicitatea cutanată de Gradul 2 sau 3, diareea de Gradul 3 sau mucozita de Gradul 3, se întrerupe
tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 1, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor
din Tabelul 5. Pentru neuropatia periferică ≥ Gradul 3, se oprește tratamentul până la rezolvarea la ≤
Gradul 1. Tratamentul poate fi reluat la următorul nivel de doză inferior în ciclurile ulterioare, conform
îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4, se întrerupe
tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 2, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor
din Tabelul 5.
Tabelul 5: Reduceri ale dozelor pentru toxicități non-hematologice la pacienții cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici
Toxicitate non-hematologică Doza de Bugvi Doza de carboplatină
Apariție
(mg/m2) 1 (ASC mg•min/ml) 1
Toxicitate cutanată de Gradul 2 sau 3 Prima 75 4.5
Diaree de Gradul 3
A doua 50 3.0
Mucozită de Gradul 3
Neuropatie periferică ≥ Gradul 3
A treia Se întrerupe tratamentul
Orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul
3 sau 4
Toxicitate cutanată, diaree sau mucozită de
Prima Se întrerupe tratamentul
Gradul 4
1 În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Bugvi și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale
ciclului de 21 zile, se reduce doza de Bugvi; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (valori ale bilirubinei totale > 1 și ≤ 1,5 x LSN și ale
aspartat aminotransferazei [AST] ≤ 10 x LSN), nu sunt necesare ajustări ale dozei, indiferent de indicația
terapeutică. Tratamentul este similar cu cel al pacienților cu funcție hepatică normală.
Pentru pacienții cu cancer de sân metastatic și cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici și
insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și AST ≤
10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20 % a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza
pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două
cicluri (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic și insuficiență hepatică moderată până la
severă, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza (vezi pct. 4.4 și
5.2).
Pentru pacienții cu valori ale bilirubinei totale > 5 x LSN sau AST > 10 x LSN, nu sunt disponibile date
suficiente pentru a permite recomandări privind doza, indiferent de indicația terapeutică (vezi pct. 4.4.
și 5.2).
Insuficiență renală
Ajustarea dozei inițiale de Bugvi nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la
moderată (clearance-ul creatininei estimat ≥ 30 și < 90 ml/min). Nu sunt disponibile date suficiente
pentru a recomanda modificări ale dozei de Bugvi la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală
renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei estimat < 30 ml/min). (vezi pct. 5.2).
Vârstnici
La pacienții cu vârsta de 65 ani și peste nu se recomandă reduceri suplimentare ale dozelor, altele decât
cele specifice tuturor pacienților.
Dintre cei 229 pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu paclitaxel legat de albumină sub formă
de nanoparticule pentru cancerul de sân, în cadrul unui studiu randomizat, 13% aveau vârsta de cel puțin
65 ani și < 2% aveau vârsta de 75 ani și peste. Nicio reacție toxică nu a apărut considerabil mai frecvent
la pacienții cu vârsta de cel puțin 65 ani la care s-a administrat paclitaxel legat de albumină sub formă
de nanoparticule. Cu toate acestea, o analiză ulterioară realizată la 981 de pacienți cărora li s-a
administrat monoterapie cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule pentru cancerul de
sân metastatic, dintre care 15% aveau vârsta ≥ 65 ani și 2% aveau vârsta ≥ 75 ani, a arătat o incidență
mai ridicată a epistaxisului, diareei, deshidratării, epuizării și edemului periferic la pacienții cu vârsta ≥
65 ani.
Dintre cei 421 pacienți cu adenocarcinom pancreatic cărora li s-a administrat paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu randomizat, 41%
aveau vârsta de 65 ani și peste și 10% aveau vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta de 75 ani și
peste, cărora li s-a administrat paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule și gemcitabină a
existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au determinat
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și
peste trebuie evaluați cu atenție înainte ca tratamentul să fie luat în considerare (vezi pct. 4.4).
Dintre cei 514 pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cărora li s-a administrat
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu carboplatină în cadrul studiului
andomizat, 31% aveau vârsta de 65 ani și peste și 3,5% aveau vârsta de 75 ani și peste. Evenimentele
de mielosupresie, evenimentele de neuropatie periferică și artralgia au fost mai frecvente la pacienții cu
vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Există o experiență
limitată privind utilizarea de paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină la
pacienți cu vârsta de 75 ani și peste.
Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide
avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în
cadrul primului ciclu de tratament.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule la copii și adolescenți
cu vârsta cuprinsă între 0 și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise
la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Bugvi nu prezintă utilizare
relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de cancer de sân metastatic sau adenocarcinom
pancreatic ori cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici.
Mod de administrare
Dispersia reconstituită de Bugvi se administrează pe cale intravenoasă utilizând un set de perfuzie
prevăzut cu un filtru de 15 µm. După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu
soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Alăptarea (vezi pct. 4.6).
• Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mm3.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Bugvi este o formulare a paclitaxelului legat de albumină sub formă de nanoparticule care ar putea avea
proprietăți farmacologice substanțial diferite față de alte forme farmaceutice ale paclitaxelului (vezi pct.
5.1 și 5.2). Bugvi nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului.
Hipersensibilitate
Au fost raportate rareori cazuri de reacții severe de hipersensibilitate, inclusiv evenimente foarte rare de
reacții anafilactice cu consecințe letale. Dacă apare vreo reacție de hipersensibilitate, administrarea
medicamentului trebuie întreruptă imediat, trebuie inițiat tratamentul simptomatic, iar pacientului nu
trebuie să i se reinițieze tratamentul cu paclitaxel.
Hematologie
Paclitaxelul legat de albumină sub formă de nanoparticule determină frecvent supresia măduvei osoase
(în principal neutropenie). Neutropenia este dependentă de doză și reprezintă toxicitatea care limitează
doza. În timpul tratamentului cu Bugvi trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule
sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Bugvi până când neutrofilele nu revin la
>1500 celule/mm3, iar trombocitele nu revin la >100000 celule/mm3 (vezi pct. 4.2).
Neuropatie
Paclitaxelul legat de albumină sub formă de nanoparticule determină frecvent neuropatie senzitivă, deși
apariția de simptome severe este mai puțin frecventă. În general, apariția neuropatiei senzitivă de Gradul
1 sau 2 nu necesită reducerea dozei. Atunci când Bugvi este administrat în monoterapie, dacă apare
neuropatie senzitivă de Gradul 3, tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea la Gradul 1 sau 2, după
care se recomandă reducerea dozei pentru toate administrările ulterioare de Bugvi (vezi pct. 4.2). Pentru
administrarea asociată a Bugvi și a gemcitabinei, dacă apare neuropatie periferică de Gradul 3 sau peste,
se întrerupe administrarea Bugvi; se continuă tratamentul cu gemcitabină în aceeași doză. Administrarea
Bugvi se reia în doză scăzută când neuropatia periferică se ameliorează până la Gradul 0 sau 1 (vezi pct.
4.2). Pentru utilizarea de Bugvi în asociere cu carboplatină, dacă pacientul manifestă neuropatie
periferică de Gradul 3 sau mai mare, tratamentul trebuie oprit până la ameliorarea acesteia la Gradul 0
sau 1, continuându-se cu o reducere a dozelor pentru toate cursurile ulterioare de tratament cu Bugvi și
carboplatină (vezi pct. 4.2).
Sepsis
Sepsisul a fost raportat cu o frecvență de 5% la pacienții cu sau fără neutropenie cărora li s-a administrat
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină. Complicațiile
cauzate de cancerul pancreatic subiacent, în special obstrucție biliară sau prezența unui stent biliar, au
fost identificate drept factori care contribuie semnificativ la apariția sepsisului. Dacă pacientul devine
febril (indiferent de numărul de neutrofile) se începe tratamentul cu antibiotice cu spectru larg. În cazul
neutropeniei febrile, se oprește administrarea Bugvi și a gemcitabinei până când febra dispare și NAN
≥ 1 500 celule/mm3, apoi se reia tratamentul la niveluri de dozare reduse (vezi pct. 4.2).
Pneumonită
Pneumonita apare la 1% dintre pacienți, atunci când paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule este administrat în monoterapie și la 4% dintre pacienți, atunci când paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule se administrează în asociere cu gemcitabină. Se impune
monitorizarea atentă a tuturor pacienților în vedere depistării semnelor și simptomelor de pneumonită.
După excluderea etiologiei infecțioase și după efectuarea diagnosticului de pneumonită, se oprește
permanent tratamentul cu Bugvi și gemcitabină și se începe imediat administrarea tratamentului adecvat
și a măsurilor de susținere (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută în prezența insuficienței hepatice, administrarea
Bugvi la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie efectuată cu precauție. La pacienții cu insuficiență
hepatică poate exista un risc mai mare de toxicitate, mai ales de tipul mielosupresiei, și la astfel de
pacienți trebuie monitorizată atent dezvoltarea mielosupresiei profunde.
Bugvi nu este recomandat la pacienții cu valori ale bilirubinei totale >5 x LSN sau AST >10 x LSN). În
plus, Bugvi nu este recomandat la pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic care prezintă
insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 x LSN și AST ≤ 10 x
LSN) (vezi pct. 5.2.).
Cardiotoxicitate
În rândul persoanelor aflate în tratament cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule au
fost raportate rare cazuri de insuficiență cardiacă congestivă și disfuncție ventriculară stângă.
Majoritatea acestor persoane au fost anterior expuse la medicamente cardiotoxice cum sunt
antraciclinele sau aveau antecedente patologice cardiace. Ca urmare, pacienții cărora li se administrează
Bugvi trebuie monitorizați cu atenție de către medici în eventualitatea apariției de evenimente cardiace.
Metastaze la nivelul SNC
Eficacitatea și siguranța paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule la pacienții cu
metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) nu a fost stabilită. În general, metastazele la nivelul
SNC nu sunt bine controlate de chimioterapia sistemică.
Simptome gastro-intestinale
Dacă pacienții manifestă greață, vărsături și diaree după administrarea Bugvi, pot fi tratați cu
medicamente antiemetice și antidiareice utilizate în mod obișnuit.
Tulburări oculare
La pacienţii trataţi cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule, s-a raportat edem macular
cistoid (EM cistoid). Pacienţii care prezintă afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un
examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EM cistoid, trebuie întrerupt
tratamentul cu Bugvi şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).
Pacienți cu vârsta de 75 ani și peste
La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, nu a fost demonstrat niciun beneficiu al tratamentului asociat
cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule și gemcitabină în comparație cu monoterapia
cu gemcitabină. La pacienții foarte vârstnici (≥ 75 ani), cărora li s-a administrat paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule și gemcitabină, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse
grave și a reacțiilor adverse care au dus la întreruperea tratamentului, inclusiv reacții toxice
hematologice, neuropatie periferică, scăderea apetitului alimentar și deshidratare. Pacienții cu
adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și peste trebuie evaluați cu atenție în ceea ce privește
capacitatea acestora de a tolera administrarea Bugvi în asociere cu gemcitabină, acordându-se o atenție
specială statusului de performanță, comorbidităților și riscului crescut de infecții (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Altele
Cu toate că sunt disponibile date limitate, nu a fost demonstrat niciun beneficiu clar în ceea ce privește
supraviețuirea globală prelungită la pacienții cu adenocarcinom pancreatic, care au concentrații normale
ale CA 19-9 înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule și gemcitabină (vezi pct. 5.1).
Erlotinib nu trebuie administrat concomitent cu paclitaxel în asociere cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per ml de soluție reconstituită, adică
practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată parțial de izoenzimele citocromului P450, CYP2C8 și
CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, în absența unui studiu farmacocinetic privind interacțiunea
medicament-medicament, administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe
că inhibă CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol și alte antimicotice imidazolice, eritromicină,
fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) se va face
cu prudență deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută din cauza unei expuneri mai mari la
paclitaxel. Nu este recomandată administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care
se știe că stimulează CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină,
efavirenz, nevirapină) deoarece eficacitatea poate fi compromisă din cauza unei expuneri mai mici la
paclitaxel.
Paclitaxelul și gemcitabina nu au o cale metabolică comună. Eliminarea paclitaxelului este determinată
în principal prin metabolizare mediată de CYP2C8 și CYP3A4 urmată de excreție biliară, în timp ce
gemcitabina este inactivată prin citidin deaminază urmată de excreție urinară. Interacțiunile
farmacocinetice între paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule și gemcitabină nu au fost
evaluate la om.
S-a efectuat un studiu farmacocinetic privind paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
și carboplatina în indicația de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Nu au existat interacțiuni
farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule și carboplatină.
Bugvi este indicat în monoterapie pentru tratamentul cancerului de sân, în asociere cu gemcitabină
pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic sau în asociere cu carboplatina pentru tratamentul
cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.1). Bugvi nu trebuie utilizat în asociere
cu alte medicamente anticanceroase.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului
cu paclitaxel și până la 1 lună după tratament. Pacienților de sex masculin tratați cu paclitaxel li se
recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să conceapă un copil în timpul
tratamentului și până la 6 luni după tratament.
Sarcina
Datele privind utilizarea paclitaxelului în timpul sarcinii la femei sunt foarte limitate. Se suspectează
că paclitaxelul determină defecte congenitale grave când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la
animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta
fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu paclitaxel. Paclitaxel nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri
contraceptive eficace, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei impune tratament cu paclitaxel.
Alăptarea
Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație (vezi pct.
5.3). Nu se cunoaște dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Din cauza posibilității apariției de
reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, paclitaxel este contraindicat în timpul alăptării.
Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.
Fertilitate
Paclitaxelul legat de albumină sub formă de nanoparticule a determinat infertilitate la șobolanii masculi
(vezi pct. 5.3). Pe baza constatărilor rezultate din studii la animale, fertilitatea masculină și feminină pot
fi compromise. Pacienții de sex masculin trebuie să ceară sfatul în privința conservării spermei, anterior
tratamentului, datorită posibilității de apariție a infertilității ireversibile determinate de tratamentul cu
paclitaxel.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paclitaxel are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Paclitaxel poate determina reacții adverse, cum ar fi oboseala (foarte frecvent) și amețeli
(frecvent), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți
să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă se simt obosiți sau amețiți.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse cele mai frecvente, semnificative din punct de vedere clinic, asociate cu administrarea
paclitaxelului legat de albumină sub formă de nanoparticule, au fost neutropenie, neuropatie periferică,
artralgie/mialgie și tulburări gastro-intestinale.
Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel legat de albumină sub formă
de nanoparticule în monoterapie, în orice doză, pentru orice indicație, în studii clince (N = 789),
paclitaxel în asociere cu gemcitabină pentru adenocarcinomul pancreatic dintr-un studiu clinic de fază
III (N = 421), paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu carboplatină pentru
cancerul pulmonar non-microcelular dintr-un studiu clinic de fază III (N = 514) și din utilizarea după
punerea pe piață.
Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1>
frecvente (≥ 1/1 000 și <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență,
reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 6: Reacții adverse raportate în asociere cu paclitaxel
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
Infecții și infestări
Frecvente Infecții, infecții ale tractului Sepsis, pneumonie, Pneumonie, bronșită, infecții
urinar, foliculită, infecții ale candidoză orală. ale căilor respiratorii
căilor respiratorii superioare, superioare, infecții ale tractului
candidoză, sinuzită urinar.
Mai puțin Sepsis 1, sepsis neutropenic 1, Sepsis, candidoză orală.
frectevente pneumonie, candidoză orală,
rinofaringită, celulită, herpes
simplex, infecții virale, herpes
zoster, infecții micotice, infecții
legate de cateter, infecție la
locul injectării
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)
Mai puțin Necroză tumorală, dureri
frecvente metastatice.
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente Supresie a măduvei osoase, Neutropenie, Neutropenie 3,
neutropenie, trombocitopenie, trombocitopenie, anemie. trombocitopenie 3, anemie 3,
anemie, leucopenie, limfopenie. leucopenie 3.
Frecvente Neutropenie febrilă Pancitopenie Neutropenie febrilă,
limfopenie.
Mai puțin Purpură trombotică Pancitopenie.
frecvente trombocitopenică
Rare Panctopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puțin Hipersensibilitate. Hipersensibilitate la
frecvente medicament, hipersensibilitate
Rare Hipersensibilitate severă 1.
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente Anorexie. Deshidratare, scădere a Scădere a apetitului alimentar
apetitului alimentar,
hipopotasemie.
Frecvente Deshidratare, scădere a Deshidratare.
apetitului alimentar,
hipopotasemie.
Mai puțin Hipofosfatemie, retenție hidrică,
frecvente hipoalbuminemie, polidipsie,
hiperglicemie, hipocalcemie,
hipoglicemie, hiponatremie
Cu frecvență Sindrom de liză tumorală 1.
necunoscută
Tulburări psihice
Foarte frecvente Depresie, insomnie.
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
Frecvente Depresie, insomnie, anxietate. Anxietate. Insomnie.
Mai puțin Stare de neliniște.
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Neuropatie periferică, Neuropatie periferică, Neuropatie periferică.
neuropatie, hipoestezie, amețeală, cefalee, disgeuzie
parestezie.
Frecvente Neuropatie senzorială periferică, Amețeală, cefalee, disgeuzie.
amețeală, neuropatie motorie
periferică, ataxie, cefalee,
tulburări senzoriale, somnolență,
disgeuzie.
Mai puțin Polineuropatie, areflexie, Paralizia nervului VII.
frecvente sincopă, amețeală posturală,
dischinezie, hiporeflexie,
nevralgie, durere neuropatică,
tremor, deficit senzorial
Cu frecvență Paralizie multiplă a nervilor
necunoscută cranieni 1.
Tulburări oculare
Frecvente Vedere încețoșată, lacrimație Lacrimație crescută Vedere încețoșată.
crescută, xeroftalmie,
keratoconjunctivită sicca,
madaroză.
Mai puțin Reducere a acuității vizuale, Edem macular cistoid.
frecvente vedere anormală, iritație oculară,
dureri oculare, conjunctivită,
tulburări ale vederii, prurit
ocular, cheratită.
Rare Edem macular cistoid.
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puțin Tinitus, otalgie
frecvente
Tulburări cardiace
Frecvente Aritmie, tahicardie, tahicardie Insuficiență cardiacă
supraventriculară congestivă, tahicardie.
Rare Stop cardiac, insuficiență
cardiacă congestivă, disfuncție
ventriculară stângă, bloc
atrioventricular1, bradicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente Hipertensiune arterială, edem Hipotensiune arterială, Hipotensiune arterială,
limfatic, hiperemie facială, hipertensiune arterială. hipertensiune arterială.
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
bufeuri.
Mai puțin Hipotensiune arterială, Hiperemie facială. Hiperemie facială.
frecvente hipotensiune arterială
ortostatică, extremități reci.
Rare Tromboză.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Foarte frecvente Dispnee, epistaxis, tuse Dispnee.
Frecvente Pneumonie interstițială2, Pneumonită, congestie Hemoptizie, epistaxis, tuse.
dispnee, epistaxis, dureri nazală.
faringolaringeale, tuse, rinită,
rinoree
Mai puțin Embolie pulmonară, Uscăciune a gâtului, Pneumonită.
frecvente tromboembolie pulmonară, uscăciune nazală.
efuziune pleurală, dispnee la
efort, congestie a sinusurilor,
diminuare a zgomotelor
respiratorii, tuse productivă,
rinită alergică, răgușeală,
congestie nazală, uscăciune
nazală, wheezing.
Cu frecvență Pareză a corzilor vocale 1.
necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Diaree, vărsături, greață, Diaree, vărsături, greață, Diaree, vărsături, greață,
constipație, stomatită. constipație, dureri constipație.
abdominale, durere în etajul
abdominal superior.
Frecvente Boală de reflux gastro- Obstrucție intestinală, colită, Stomatită, dispepsie, disfagie,
esofagian, dispepsie, dureri stomatită, xerostomie. dureri abdominale.
abdominale, distensie
abdominală, durere în etajul
abdominal superior, hipoestezie
orală.
Mai puțin Hemoragie rectală, disfagie,
frecvente flatulență, glosodinie,
xerostomie, dureri gingivale,
scaune moi, esofagită, dureri în
etajul abdominal inferior,
ulcerații bucale, dureri bucale.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Colangită Hiperbilirubinemie.
Mai puțin Hepatomegalie
frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente Alopecie, erupții cutanate Alopecie, erupții cutanate. Alopecie, erupții cutanate.
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
Frecvente Prurit, xerodermie, afecțiuni ale Prurit, xerodermie, afecțiuni Prurit, afecțiuni ale unghiilor.
unghiilor, eritem, ale unghiilor.
pigmentare/modificări de
culoare a unghiilor,
hiperpigmentare a pielii,
onicoliză, modificări la nivelul
unghiilor
Mai puțin Reacție de fotosensibilitate, Exfloliere a pielii, dermatită
frecvente urticarie, durere cutanată, prurit alergică, urticarie.
generalizat, erupție cutanată
pruriginoasă, afecțiuni cutanate,
tulburări de pigmentație,
hiperhidroză, onicomadeză,
erupție cutanată eritematoasă,
erupție cutanată generalizată,
dermatită, transpirație nocturnă,
erupție cutanată maculo-
papulară, vitiligo, hipotricoză,
sensibilitate la baza unghiilor,
jenă la nivelul unghiilor, erupție
cutanată maculară, erupție
cutanată papulară, leziuni
cutanate, umflarea feței.
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson 1,
necroliză epidermică toxică 1.
Cu frecvență Sindromul de eritrodisestezie
necunoscută palmo-plantară 1,4,
sclerodermie 1.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgie, mialgie. Artralgie, mialgie, durere la Artralgie, mialgie.
nivelul extremităților.
Frecvente Dureri de spate, durere la nivelul Slăbiciune musculară, dureri Dureri de spate, durere la
extremităților, dureri ale oaselor, ale oaselor. nivelul extremităților, dureri
crampe musculare, dureri la musculo-scheletice.
nivelul membrelor.
Mai puțin Durere la nivelul peretelui
frecvente toracic, slăbiciune musculară,
durere cervicală, dureri
inghinale, spasme musculare,
dureri musculo-scheletice,
durere în flanc, disconfort la
nivelul membrelor, slăbiciune
musculară.
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente Insuficiență renală acută.
Mai puțin Hematurie, disurie, polakiurie, Sindrom hemolitic uremic.
frecvente nicturie, poliurie, incontinență
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
urinară.
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puțin Mastodinie.
frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Epuizare, astenie, pirexie. Epuizare, astenie, pirexie, Epuizare, astenie, edem
edem periferic, frisoane. periferic.
Frecvente Stare generală de rău, letargie, Reacție la locul perfuziei. Pirexie, dureri toracice.
slăbiciune, edem periferic,
inflamare a mucoaselor, durere,
frisoane, edem, status de
performanță deteriorat, dureri
toracice, afecțiune asemănătoare
gripei, hiperpirexie.
Mai puțin Disconfort toracic, mers normal, Inflamație a mucoaselor,
frecvente inflamație, reacție la locul extravazare la locul perfuziei,
inflamație la locul perfuziei,
injectării.
erupție cutanată la locul
perfuziei.
Rare Extravazare.
Investigații diagnostice
Foarte frecvente Scădere în greutate, creștere
a valorilor serice ale alanin
aminotransferazei.
Frecvente Scădere în greutate, creștere a Creștere a valorilor serice ale Scădere în greutate, creștere a
valorilor serice ale alanin alanin aminotransferazei, valorilor serice ale alanin
aminotransferazei, creștere a creștere a bilirubinei aminotransferazei, creștere a
valorilor serice ale aspartat sanguine, creștere a valorilor serice ale aspartat
aminotransferazei, scădere a creatininemiei. aminotransferazei, creștere a
hematocritului, scăderea valorilor sanguine ale
numărului de hematii, creștere a fosfatazei alcaline.
temperaturii corporale, creștere
a valorilor sanguine ale gama-
glutamiltransferazei, creștere a
valorilor sanguine ale fosfatazei
alcaline.
Mai puțin Hipertensiune arterială, creștere
în greutate, creștere a valorilor
frecvente
sanguine ale lactat
dehidrogenazei, creștere a
creatininemiei, creștere a
glicemiei, creștere a valorilor
sanguine ale fosforului, scădere
a potasemiei, creștere a
bilirubinemiei.
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Tratament în asociere cu Tratament în asociere cu
Monoterapie (N=789) gemcitabină carboplatină
(N =421) (N = 514)
Mai puțin Contuzii.
frecvente
Rare Fenomenul de inflamație acută
la timp îndelungat după
radioterapie, pneumonită de
iradiere.
1 După cum s-a raportat în cadrul urmăririi ulterioare punerii pe piață a paclitaxelului legat de albumină
sub formă de nanoparticule.
2 Frecvența de apariție a pneumonitei se calculează pe baza datelor grupate provenite de la 1310
pacienți în studiile clinice, cărora li s-a administrat paclitaxelul legat de albumină sub formă de
nanoparticule în monoterapie pentru cancer de sân și pentru alte indicații.
3 Pe baza evaluărilor de laborator: grad maxim de mielosupresie (grupul tratat).
4 La unii pacienți expuși anterior la capecitabină.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Acest punct cuprinde reacțiile adverse cele mai frecvente și mai relevante din punct de vedere clinic,
raportate la paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule.
Reacțiile adverse au fost evaluate la 229 pacienți cu cancer de sân metastatic cărora li s-a administrat
tratament cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule 260 mg/m2 o dată la trei săptămâni,
în cadrul unui studiu clinic pivot de fază III (paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în
monoterapie).
Reacțiile adverse au fost evaluate la 421 pacienți cu cancer pancreatic metastatic cărora li s-a administrat
tratament cu paclitaxel în asociere cu gemcitabină (Paclitaxel 125 mg/m2 în asociere cu gemcitabină în
doză de 1000 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile) și la 402 pacienți tratați cu
gemcitabină în monoterapie, cărora li s-a administrat tratament sistemic de primă linie pentru
adenocarcinomul pancreatic metastatic (paclitaxel/gemcitabină).
Reacțiile adverse au fost evaluate la 514 pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular cărora li s-a
administrat tratament cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu
carboplatină (paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule 100mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale
fiecărui ciclu de 21 de zile în asociere cu carboplatină în ziua 1 a fiecărui ciclu) în cadrul studiului clinic
de fază III, randomizat, controlat (paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
/carboplatină). Toxicitatea la taxan raportată de către pacient a fost evaluată utilizând 4 subscale ale
Evaluării funcționale a terapiei pentru cancer (FACT) – chestionarul referitor la taxan. Utilizând analiza
cu măsurători repetate, rezultatele a 3 din 4 subscale (neuropatie periferică, durere la nivelul
mâinilor/picioarelor și auz) au fost în favoarea tratamentului cu paclitaxel legat de albumină sub formă
de nanoparticule și carboplatină (p ≤ 0,002). În cazul celeilalte subscale (edem), nu a existat nicio
diferență între grupurile de tratament.
Infecții și infestări
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
Sepsisul a fost raportat cu o frecvență de 5% la pacienții cu sau fără neutropenie, cărora li s-a administrat
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu
privind adenocarcinomul pancreatic. Dintre cele 22 de cazuri de sepsis raportate la pacienți tratați cu
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină, 5 au avut evoluție
letală. Complicațiile cauzate de cancerul pancreatic subiacent, în special obstrucția biliară sau prezența
unui stent biliar, au fost identificate drept factori semnificativi care contribuie la apariția sepsisului.
Dacă pacientul devine febril (indiferent de numărul de neutrofile) se inițiază tratamentul cu antibiotice
cu spectru larg. În cazul neutropeniei febrile, se oprește administrarea Bugvi și a gemcitabinei până când
febra dispare și NAN ≥ 1500 celule /mm3, apoi se reia tratamentul la niveluri de doză reduse (vezi pct.
4.2).
Tulburări hematologice și limfatice
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
La pacienții cu cancer de sân metastatic, neutropenia a fost cea mai însemnată reacție toxică
hematologică (raportată la 79% dintre pacienți) și a fost rapid reversibilă și dependentă de doză;
leucopenia a fost raportată la 71% dintre pacienți. Neutropenia de gradul 4 (< 500 celule /mm3) a apărut
la 9% dintre pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule. Neutropenia
febrilă a apărut la patru pacienți tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule.
Anemia (Hb <10 g/dl) a fost constatată la 46% dintre pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină
sub formă de nanoparticule și a fost severă (Hb <8 g/dl) în trei cazuri. Limfopenia a fost constatată la
45% dintre pacienți.
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
Tabelul 7 prezintă frecvența și severitatea modificărilor hematologice detectate de laborator, la pacienții
tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină sau cu
gemcitabină.
Tabelul 7: Modificări hematologice detectate de laborator în studiul privind adenocarcinomul
pancreatic
Paclitaxel legat de albumină sub formă de
Gemcitabină
nanoparticule (125 mg/m2)/gemcitabină
Gradele 1-4 Gradele 3-4 Gradele 1-4 Gradele 3-4
(%) (%) (%) (%)
Anemie a,b 97 13 96 12
Neutropenie a,b 73 38 58 27
Trombocitopenie a,b 74 13 70 9
a 405 pacienți evaluați în grupul tratat cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
b 388 pacienți evaluați în grupul tratat cu gemcitabină
c 404 pacienți evaluați în grupul tratat cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /
gemcitabină
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină
Anemia și trombocitopenia au fost raportate mai frecvent în grupul de tratament cu paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule și carboplatină decât în grupul de tratament paclitaxel și
carboplatină (54% comparativ cu 28% și, respectiv, 45% comparativ cu 27%).
Tulburări ale sistemului nervos
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
În general, frecvența și severitatea neurotoxicității au fost dependente de doză la pacienții cărora li s-a
administrat paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule. Neuropatia periferică (în principal
neuropatie senzorială de gradul 1 sau 2) a fost constatată la 68% dintre pacienții tratați cu paclitaxel
legat de albumină sub formă de nanoparticule, 10% fiind cazuri de gradul 3 și niciun caz de gradul 4.
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
Pentru pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu
gemcitabină, timpul median până la prima apariție a neuropatiei periferice de Gradul 3 a fost de 140
zile. Timpul median până la o ameliorare cu cel puțin 1 grad a fost de 21 zile, iar timpul median până la
ameliorare de la neuropatia periferică de Gradul 3 până la gradul 0 sau 1 a fost de 29 zile. Dintre pacienții
la care s-a întrerupt tratamentul din cauza neuropatiei periferice, 44% (31/70 pacienți) au putut relua
administrarea paclitaxel în doză redusă. Niciunul dintre pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină
sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină nu a prezentat neuropatie periferică de Gradul 4.
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină
La pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule și carboplatină, timpul median până la prima apariție a neuropatiei periferice de Gradul 3
legate de tratament a fost de 121 de zile, iar timpul median până la ameliorarea de la neuropatia periferică
de Gradul 3 legată de tratament la Gradul 1 a fost de 38 de zile. Niciun pacient tratat cu paclitaxel legat
de albumină sub formă de nanoparticule și carboplatină nu a manifestat neuropatie periferică de Gradul
4.
Tulburări oculare
În timpul supravegherii după punerea pe piață au existat, rareori, raportări cu privire la reducerea
acuității vizuale din cauza edemului macular cistoid în timpul tratamentului cu paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
Pneumonita a fost raportată la 4% dintre pacienți atunci când paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule se administrează în asociere cu gemcitabină. Dintre cele 17 cazuri de pneumonită raportate
la pacienți tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu gemcitabină,
2 au avut evoluție letală. Se impune monitorizarea atentă a tuturor pacienților în vederea depistării
semnelor și simptomelor de pneumonită. După excluderea etiologiei infecțioase și după efectuarea
diagnosticului de pneumonită, se oprește permanent tratamentul cu Bugvi și gemcitabină și se începe
imediat administrarea tratamentului adecvat și a măsurilor de susținere (vezi pct. 4.2).
Tulburări gastro-intestinale
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
Greața a apărut la 29% dintre pacienți, iar diareea, la 25% dintre pacienți.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
Alopecia a fost observată la > 80% dintre pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule. Majoritatea cazurilor de alopecie au apărut la mai puțin de o lună după inițierea
tratamentului cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule. La majoritatea pacienților
care prezintă alopecie, este de așteptat o cădere pronunțată a părului (≥ 50%).
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
Artralgia a apărut la 32% dintre pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule și a fost severă în 6% din cazuri. Mialgia a apărut la 24% dintre pacienții tratați cu
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule și a fost severă în 7% din cazuri. Simptomele
au fost, de obicei, trecătoare, au apărut de obicei la trei zile după administrarea de paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule și au dispărut în interval de o săptămână.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie – cancer de sân metastatic
Astenia/oboseala a fost raportată la 40% dintre pacienți.
Copii și adolescenți
Studiul a cuprins 106 pacienți, dintre care 104 au fost pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă
între 6 luni și sub 18 ani (vezi pct. 5.1). Fiecare pacient a prezentat cel puțin 1 reacție adversă. Reacțiile
adverse raportate cel mai frecvent au fost neutropenia, anemia, leucopenia și febra cu valori ridicate.
Reacțiile adverse grave raportate la mai mult de 2 pacienți au fost febră cu valori ridicate, dorsalgie,
edem periferic și vărsături. Nu au fost identificate semnale de siguranță noi la numărul limitat de pacienți
copii și adolescenți tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule și profilul de
siguranță a fost similar cu cel înregistrat la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu paclitaxel. În cazul unui supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat cu atenție. Tratamentul trebuie îndreptat către principalele reacții toxice anticipate,
care sunt supresia măduvei osoase, mucozita și neuropatia periferică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale,
taxani, codul ATC: L01CD01
Mecanism de acțiune
Paclitaxel este un medicament antimicrotubulic care stimulează gruparea microtubulilor din dimerii de
tubulină și stabilizează microtubulii, împiedicând depolimerizarea. Această stabilitate determină
inhibarea reorganizării dinamice normale a rețelei de microtubuli, esențială pentru funcțiile celulare
vitale din interfază și mitoză. În plus, paclitaxelul induce formarea de mănunchiuri sau „grămezi”
anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular și multiple ochiuri de rețea de microtubuli în
timpul mitozei.
Bugvi conține nanoparticule de paclitaxel – albumină serică umană cu dimensiuni de aproximativ 130
nm, în care paclitaxel este prezent în stare amorfă, necristalină. După administrarea intravenoasă,
nanoparticulele se disociază rapid în complexe solubile de paclitaxel legat de albumină, cu dimensiuni
de aproximativ 10 nm. Se știe că albumina mediază transcitoza caveolară endotelială a constituenților
plasmatici, iar studiile in vitro au demonstrat că prezența albuminei în paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule îmbunătățește transportul paclitaxelului prin celulele endoteliale. S-a avansat
ipoteza că acest transport caveolar trans-endotelial îmbunătățit este mediat de receptorul de albumină
gp-60 și că în zona tumorii există o acumulare crescută de paclitaxel datorat proteinei acide secretate,
bogată în cisteină (secreted protein acidic rich in cysteine (SPARC)), cu rol de legare a albuminei.
Eficacitate și siguranță clinică
Cancer mamar
Sunt disponibile date de la 106 pacienți acumulate din două studii deschise, cu un singur braț de
tratament și de la 454 pacienți tratați într-un studiu comparativ randomizat de fază III care susțin
utilizarea paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule în cancerul de sân metastatic. Aceste
informații sunt prezentate mai jos.
Studii deschise, cu un singur braț de tratament
Într-un studiu, paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule a fost administrat ca perfuzie cu
durata de 30 de minute în doză de 175 mg /m2 la 43 de pacienți cu cancer de sân metastatic. Al doilea
studiu clinic a utilizat o doză de 300 mg /m2 ca perfuzie cu durata de 30 de minute la 63 pacienți cu
cancer mamar metastatic. Pacienții au fost tratați fără medicație anterioară cu steroizi sau susținere
planificată cu G-CSF. Ciclurile au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Ratele de răspuns la
totalul pacienților au fost de 39,5% (IÎ 95%: 24,9% – 54,2%) și respectiv 47,6% (IÎ 95%: 35,3% –
60,0%). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 5,3 luni (175 mg/m2; 95 % IÎ: 4.6-
6.2 luni) și 6.1 luni (300 mg/m2; 95 % IÎ: 4.2-9.8 luni).
Studiu comparativ randomizat
Acest studiu clinic multicentric a inclus pacienți cu cancer de sân metastatic, care au fost tratați o dată
la 3 săptămâni cu paclitaxel în monoterapie, fie ca paclitaxel pe bază de solvent, 175 mg /m2 administrat
ca perfuzie cu durata de 3 ore, cu medicație prealabilă pentru a împiedica hipersensibilitatea (N = 225),
fie ca paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule 260 mg/m2 administrat ca perfuzie cu
durata de 30 de minute, fără medicație prealabilă (N = 229).
Șaizeci și patru la sută dintre pacienți aveau statusul de performanță deteriorat (ECOG 1 sau 2) la intrarea
în studiu; 79% aveau metastaze viscerale, iar 76% aveau >3 zone cu metastaze. Paisprezece la sută dintre
pacienți nu beneficiaseră de chimioterapie anterioară; 27% beneficiaseră de chimioterapie doar ca
adjuvant, 40% doar în contextul metastatic, iar 19% atât în contextul metastatic, cât și ca adjuvant.
Cincizeci și nouă la sută au beneficiat de medicamentul de studiu ca tratament de a doua intenție sau
mai mult. Șaptezeci și șapte la sută dintre pacienți fuseseră expuși anterior la antracicline.
Rezultatele pentru rata de răspuns global și intervalul de timp până la progresia bolii precum și durata
de supraviețuire fără progresie a bolii și supraviețuirea pentru pacienții la care se administrează tratament
> decât cel de primă intenție, sunt indicate mai jos.
Tabel 8: Rezultate pentru rata de răspuns global, valoarea mediană a intervalului de timp
până la progresia bolii și a supraviețuirii fără progresie a bolii, după cum au fost
evaluate de investigator
Paclitaxel legat de
Paclitaxel pe bază de
Parametru de albumină sub formă de
solvent Valoare p
eficacitate nanoparticule
(175 mg/m2)
(260 mg/m2)
Rată de răspuns [IÎ 95%] (%)
> Tratament de primă 26.5 [18.98, 34.05] (n = 13.2 [7.54, 18.93] (n = 136) 0.006 a
intenție 132)
* Valoarea mediană a intervalului de timp până la progresia bolii [IÎ 95%] (săptămâni)
> Tratament de primă 20.9 [15.7, 25.9] (n = 131) 16.1 [15.0, 19.3] (n = 135) 0.011 b
intenție
* Valoarea mediană a supraviețuirii fără progresia bolii [IÎ 95%] (săptămâni)
> Tratament de primă 20.6 [15.6, 25.9] (n = 131) 16.1 [15.0, 18.3] (n = 135) 0.010 b
intenție
* Supraviețuire [IÎ 95%] (săptămâni)
> Tratament de primă 56.4 [45.1, 76.9] (n = 131) 46.7 [39.0, 55.3] (n = 136) 0.020 b
intenție
* Aceste date se bazează pe Raportul de studiu clinic: CA012-0 Adendă datată finală (23 martie 2005)
a Test chi-pătrat
b Test logaritmic
Două sute douăzeci și nouă de pacienți tratați cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
în studiul clinic controlat randomizat au fost evaluați în privința siguranței. Neurotoxicitatea la paclitaxel
a fost evaluată prin ameliorarea cu un grad pentru pacienți care suferă de neuropatie periferică de Gradul
3 oricând în timpul tratamentului. Evoluția naturală a neuropatiei periferice datorată toxicității
cumulative a paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule după >6 cursuri de tratament, de
a se remite la valorile inițiale, nu a fost evaluată și rămâne necunoscută.
Adenocarcinom pancreatic
S-a efectuat un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, la care au participat 861 pacienți,
cu scopul de a compara administrarea în asociere paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule /gemcitabină față de monoterapia cu gemcitabină ca primă linie de tratament la pacienți
cu adenocarcinom pancreatic metastatic. Pacienților (N = 431) li s-a administrat paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-40 minute, în
doză de 125 mg/m2 urmat de gemcitabină sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-40 minute
în doză de 1000 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. În grupul de tratament
comparator, s-a administrat pacienților (N = 430) monoterapie cu gemcitabină, în conformitate cu doza
și schema de tratament recomandate. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii sau apariția
unor efecte toxice inacceptabile. Dintre cei 431 pacienți cu adenocarcinom pancreatic care au fost
repartizați randomizat pentru a li se administra paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
în asociere cu gemcitabină, majoritatea (93%) erau de rasă albă, 4% de rasă neagră și 2% erau asiatici.
16% au avut un status de performanță Karnofsky (SPK) de 100; 42% au avut un SPK de 90, 35% au
avut un SPK de 80, 7% au avut un SPK de 70 și < 1% dintre pacienți au avut SPK sub 70. Pacienții cu
risc cardiovascular mare, cu antecedente de arteriopatie periferică și/sau cu tulburări ale țesutului
conjunctiv și/sau cu boală pulmonară interstițială au fost excluși din studiu.
Pacienților li s-a administrat tratament pe o durată mediană de timp de 3,9 luni în grupul cu paclitaxel
legat de albumină sub formă de nanoparticule/gemcitabină și 2,8 luni în grupul cu gemcitabină. 32%
dintre pacienții din grupul cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
comparativ cu 15% dintre pacienții din grupul cu gemcitabină au primit tratament timp de 6 luni sau
peste. Pentru populația tratată, intensitatea relativă mediană a dozei de gemcitabină a fost de 75% în
grupul cu administrare în asociere paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină
și de 85% în grupul cu administrare de gemcitabină. Intensitatea relativă mediană a dozei de paclitaxel
legat de albumină sub formă de nanoparticule a fost de 81%. O doză cumulativă mediană mai mare de
gemcitabină a fost administrată în grupul cu administrare în asociere paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule/gemcitabină (11400 mg/m2) comparativ cu grupul cu administrare de
gemcitabină (9000 mg/m2).
Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). Criteriile cheie finale
de evaluare au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) și rata de răspuns global
(RRG), ambele evaluate printr-o analiză independentă, centrală, în regim orb din punct de vedere al
radiologiilor, utilizând ghidurile RECIST (Versiunea 1.0).
Tabel 9: Rezultate privind eficacitatea provenite din studiul randomizat la pacienți cu
adenocarcinom pancreatic (Populație cu intenție de tratament)
Paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule Gemcitabină (N=430)
(125 mg/m2)/gemcitabină (N=431)
Supraviețuire globală
Număr de decese (%) 333 (77) 359 (83)
Supraviețuire mediană globală, luni (IÎ
8.5 (7.89, 9.53) 6.7 (6.01, 7.23)
95%)
IR (IÎ 95%) a 0.72 (0.617, 0.835)
A+G/G
valoare p b < 0.0001
Rata de supraviețuire % (IÎ 95%) la
1 an 35 % (29.7, 39.5) 22 % (18.1, 26.7)
2 ani 9 % (6.2, 13.1) 4 % (2.3, 7.2)
Supraviețuirea globală 75-a percentilă
14.8 11.4
(luni)
Supraviețuirea fără progresia bolii
Deces sau progresie, n (%) 277 (64) 265 (62)
Paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule Gemcitabină (N=430)
(125 mg/m2)/gemcitabină (N=431)
Supraviețuirea mediană
5.5 (4.47, 5.95) 3.7 (3.61, 4.04)
fără progresie (IÎ 95%)
IR (95% IÎ) a 0.69 (0.581, 0.821)
A+G/G
valoare p b < 0.0001
Rata de răspuns global
Răspunsul global confirmat complet
99 (23) 31 (7)
sau parțial, n (%)
95 % IÎ 19.1, 27.2 5.0, 10.1
p /p (95 % IÎ) 3.19 (2.178, 4.662)
A+G G
valoare p (testul chi-pătrat) < 0.0001
IÎ = interval de încredere, IR = indice de risc pentru paclitaxel legat de albumină sub formă de
A+G/G
nanoparticule + gemcitabină/gemcitabină, p /p = rată de răspuns raportul paclitaxel legat de
A+G G
albumină sub formă de nanoparticule + gemcitabină/gemcitabină
a modelul de risc proporțional Cox
b testul log-rank stratificat, stratificat în funcție de regiune geografică (America de Nord față de
celelalte regiuni), SPK (70 – 80 față de 90 -100) și prezența metastazelor hepatice (da față de nu).
A existat o ameliorare a SG, semnificativă din punct de vedere statistic, pentru pacienții cărora li s-a
administrat tratament cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /gemcitabină față de
monoterapia cu gemcitabină, cu o creștere mediană a SG de 1,8 luni, o reducere globală a riscului de
deces cu 28%, ameliorarea supraviețuirii la 1 an cu 59% și ameliorarea ratelor de supraviețuire la 2 ani
cu 125%.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament)
Efectele tratamentului asupra SG au favorizat grupul cu paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule /gemcitabină în majoritatea subgrupurilor pre-specificate (incluzând sexul, SPK, regiunea
geografică, localizarea principală a cancerului pancreatic, stadiul în momentul diagnostic, prezența
metastazelor hepatice, prezența carcinomatozei peritoneale, procedură Whipple efectuată anterior,
prezența unui stent biliar la momentul inițial, prezența metastazelor pulmonare și numărul locurilor cu
metastaze). Pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 ani din grupurile cu paclitaxel legat de albumină sub formă
de nanoparticule /gemcitabină și gemcitabină, indicele de risc (IR) privind supraviețuirea a fost de 1,08
(IÎ 95% 0,653; 1,797). Pentru pacienții cu concentrații normale ale CA 19-9 la momentul inițial, IR
privind supraviețuirea a fost de 1,07 (IÎ 95% 0,692; 1,661).
A existat o ameliorare semnificativă statistic a SFPB la pacienții tratați cu paclitaxel legat de albumină
sub formă de nanoparticule /gemcitabină comparativ cu monoterapia cu gemcitabină, cu o creștere a
SFPB mediane de 1,8 luni.
Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
S-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, la 1052 de pacienți cu cancer
pulmonar altul decât cel cu celule mici în Stadiul IIIb/IV. Studiul a comparat paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule în asociere cu carboplatină cu paclitaxelul pe bază de solvent în
asociere cu carboplatină, pentru tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer pulmonar altul decât
cel cu celule mici avansat. Peste 99% din pacienți aveau un status de performanță ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group [Grupul Estic de Cooperare în Oncologie]) de 0 sau 1. Pacienții cu
neuropatie preexistentă de Gradul ≥ 2 sau factori de risc medical gravi, care implicau orice organ sau
sistem major, au fost excluși. Paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule a fost administrat
pacienților (N = 521) sub forma unei perfuzii intravenoase pe parcursul a 30 de minute, la o doză de 100
mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile, fără nicio medicație pe bază de steroizi
administrată în prealabil și fără profilaxie cu factori de stimulare a coloniilor granulocitare. Începând
imediat după terminarea administrării de paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule,
carboplatina a fost administrată intravenos, la o doză de ASC = 6 mg•min/ml, numai în Ziua 1 a fiecărui
ciclu de 21 de zile. Paclitaxelul pe bază de solvent a fost administrat pacienților (N = 531) la o doză de
200 mg/m2 sub forma unei perfuzii intravenoase pe parcursul a 3 ore, cu medicația standard administrată
în prealabil, fiind urmat imediat de carboplatină, administrată intravenos la ASC = 6 mg•min/ml. Fiecare
medicament a fost administrat în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile. În ambele grupuri de studiu,
tratamentul a fost administrat până la progresia bolii sau până la manifestarea unei toxicități
inacceptabile. Pacienților li s-a administrat un număr median de 6 cicluri de tratament, în ambele grupuri
de studiu.
Criteriul de evaluare primar privind eficacitatea a fost rata de răspuns global, definită drept procentajul
de pacienți care au obținut un răspuns complet sau un răspuns parțial confirmat obiectiv, pe baza unei
evaluări independente, în regim orb, efectuate la nivel central utilizând RECIST (Version 1.0). Pacienții
din grupul cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină au prezentat o rată
de răspuns global semnificativ mai mare, comparativ cu pacienții din grupul de control: 33% comparativ
cu 25%, p = 0,005 (Tabelul 10). S-a înregistrat o diferență semnificativă privind rata de răspuns global
în cadrul grupului cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule/carboplatină comparativ
cu grupul de control, la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cu histologie
scuamoasă (N=450, 41% comparativ cu 24%, p<0,001); cu toate acestea, diferența menționată nu s-a
tradus într-o diferență în ceea ce privește SFP sau SG. Nu a existat nicio diferență între grupurile de
tratament în ceea ce privește RSG la pacienții cu histologie nescuamoasă (N=602, 26% comparativ cu
25%, p=0,808).
Tabel 10: Rata de răspuns global în cadrul studiului randomizat privind cancerul pulmonar
altul decât cel cu celule mici (populația cu intenție de tratament)
Parametru de eficacitate Paclitaxel legat de
Paclitaxel pe bază de solvent
albumină sub formă de
(200 mg/m2 o dată la
nanoparticule
3 săptămâni) + carboplatină
(100 mg/m2/săptămână) +
(N=531)
carboplatină (N=521)
Rata de răspuns global (evaluare independentă)
Răspuns global complet sau parțial confirmat, n
170 (33 %) 132 (25 %)
(%)
IÎ 95 % (%) 28.6, 36.7 21.2, 28.5
p /p (IÎ 95.1 %) 1.313 (1.082, 1.593)
A T
Valoare p a 0.005
IÎ = interval de încredere; IR = indice de risc pentru paclitaxel legat de albumină sub formă de
A/T
nanoparticule /carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină; p /p = rată de răspuns
A T
raportul paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină față de paclitaxel pe bază
de solvent/carboplatină.
a Valoarea p se bazează pe un test chi-pătrat.
Între cele două grupuri de tratament, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere
statistic în ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii (conform evaluării efectuate de radiologul
în regim orb) și supraviețuirea globală. O analiză de non-inferioritate pentru SFP și SG, cu o marjă de
non-inferioritate specificată în prealabil de 15%. Criteriul de non-inferioritate a fost întrunit atât pentru
SFP, cât și pentru SG, limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru indicii de risc asociați
fiind mai mică de 1,176 (Tabelul 11)
Tabelul 11: Analizele de non-inferioritate cu privire la supraviețuirea fără progresia bolii și
supraviețuirea globală care s-au efectuat în cadrul studiului randomizat privind
cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici (populația cu intenție de tratament)
Paclitaxel legat de albumină sub
Paclitaxel pe bază de solvent
formă de nanoparticule
(200 mg/m2 o dată la 3 săptămâni)
(100 mg/m2/săptămână) +
+ carboplatină (N=531)
Parametru de eficacitate carboplatină (N=521)
Supraviețuirea fără progresia bolii a (evaluare independentă)
Deces sau progresie, n (%) 429 (82 %) 442 (83 %)
SFP mediană (IÎ 95%) (luni) 6.8 (5.7, 7.7) 6.5 (5.7, 6.9)
IR (IÎ 95 %) 0.949 (0.830, 1.086)
A/T
Supraviețuirea globală
Număr de decese, n (%) 360 (69 %) 384 (72 %)
SG mediană (IÎ 95%) (luni) 12.1 (10.8, 12.9) 11.2 (10.3, 12.6)
IR (IÎ 95.1 %) 0.922 (0.797, 1.066)
A/T
IÎ = interval de încredere; IR = indice de risc pentru paclitaxel legat de albumină sub formă de
A/T
nanoparticule /carboplatină față de paclitaxel pe bază de solvent/carboplatină; p /p = rată de răspuns
A T
raportul paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule /carboplatină față de paclitaxel pe bază
de solvent/carboplatină.
a Conform considerațiilor metodologice ale EMA privind criteriul de evaluare SFP, nu s-au utilizat
observațiile lipsă sau inițierea unei noi terapii ulterioare pentru cenzurarea datelor.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la pacienții copii și adolescenți nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).
Studiul ABI-007-PST-001, un studiu de Fază 1/2, multicentric, în regim deschis, de stabilire a dozelor,
pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității preliminare a administrării săptămânale de
paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule la pacienți copii și adolescenți cu tumori solide
recurente sau refractare, a inclus un număr total de 106 pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥ 6 luni și ≤ 24
de ani.
Porțiunea de Fază 1 a studiului a inclus un număr total de 64 de pacienți cu vârsta curpinsă între 6 luni
și sub 18 ani şi a stabilit că doza maximă tolerată (DMT) este de 240 mg/m2, administrată sub formă de
perfuzie intravenoasă pe o durată de 30 de minute, în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.
Porțiunea de Fază 2, care a utilizat un design minimax Simon cu două etape, a înrolat un număr total de
42 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 24 de ani cu forme recurente sau refractare de sarcom
Ewing, neuroblastom sau rabdomiosarcom, pentru evaluarea activității antitumorale conform ratei de
răspuns global (RRG). Dintre cei 42 de pacienți, 1 pacient a avut vârsta < 2 ani, 27 au avut vârsta
cuprinsă între ≥ 2 și < 12 ani, 12 au avut vârsta cuprinsă între ≥ 12 și < 18 ani și 2 pacienți adulți au avut
vârsta cuprinsă între ≥ 18 și 24 de ani.
Pacienții au fost tratați pentru un număr median de 2 cicluri, la DMT. Dintre cei 41 de pacienți eligibili
pentru evaluarea eficacității din etapa 1, 1 pacient din grupul cu rabdomiosarcom (N=14) a prezentat un
răspuns parțial (RP) confirmat, rezultând într-o RRG de 7,1% (IÎ 95%: 0,2, 33,9). Nu s-a observat niciun
răspuns complet (RC) sau RP confirmat la grupul cu sarcom Ewing (N=13) și nici la grupul cu
neuroblastom (N=14). Niciunul dintre grupurile de studiu nu a continuat la etapa 2, întrucât condiția
definită în protocol, ca ≥ 2 pacienți să prezinte răspuns confirmat, nu a fost respectată.
Valorile mediane ale rezultatelor privind supraviețuirea globală, incluzând perioada de urmărire cu
durata de 1 an, au fost de 32,1 săptămâni (IÎ 95%: 21,4; 72,9), 32,0 săptămâni (IÎ 95%: 12;
nedeterminată) și 19,6 săptămâni (IÎ 95%: 4; 25,7) pentru grupurile cu sarcom Ewing, neuroblastom și
respectiv rabdomiosarcom.
Profilul general de siguranță al paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule la pacienții copii
și adolescenți a fost în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță al paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule la adulți (vezi pct. 4.8). Pe baza acestor rezultate, s-a concluzionat că paclitaxel
legat de albumină sub formă de nanoparticule în monoterapie nu are o activitate clinică semnificativă
sau un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea care să justifice dezvoltarea suplimentară la copii și
adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristicile farmacocinetice ale paclitaxelului total în urma perfuziilor cu paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule cu durata de 30 și 180 minute în doze cuprinse între 80 și 375
mg/m2 au fost stabilite în studii clinice. Expunerea la paclitaxel (ASC) a crescut liniar de la 2653 la
16736 ng.oră/ml în urma administrării de doze cuprinse între 80 și 300 mg/m2.
Într-un studiu la pacienți cu tumori compacte în stadiu avansat, caracteristicile farmacocinetice ale
paclitaxelului după administrarea intravenoasă a paclitaxel legat de albumină sub formă de
nanoparticule în doză de 260 mg/m2 în decurs de 30 de minute au fost comparate cu cele evidențiate
după administrarea injectabilă în decurs de 3 ore a paclitaxelului pe bază de solvent în doză de 175
mg/m2. Pe baza analizei farmacocinetice non-compartimentale, clearance-ul plasmatic al paclitaxelului
în cazul paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule a fost mai mare (43%) decât cel după
injectarea de paclitaxel pe bază de solvent, iar volumul său de distribuție a fost de asemenea mai mare
(53%). Nu au existat diferențe în privința timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare.
Într-un studiu cu doze repetate la 12 pacienți cărora li s-a administrat paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule pe cale intravenoasă în doză de 260 mg/m2, variabilitatea între pacienți privind
ASC a fost de 19% (cu limite între 3,21% – 37,70%). Nu au existat dovezi privind acumularea
paclitaxelului în timpul ciclurilor multiple de tratament.
Distribuție
În urma administrării paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule la pacienții cu tumori
solide, paclitaxelul este distribuit în mod uniform în celule sangvine și în plasmă și se leagă în procent
crescut (94%) de proteinele plasmatice.
Legarea paclitaxelului de proteinele plasmatice în urma administrării de paclitaxel legat de albumină
sub formă de nanoparticule a fost evaluată prin ultrafiltrare în cadrul unui studiu comparativ intra-
pacient. Fracțiunea liberă a paclitaxelului a fost semnificativ mai mare în cazul paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule (6,2%) decât în cazul paclitaxelului pe bază de solvent (2,3%).
Aceasta a determinat o expunere mai mare la paclitaxel liber în cazul administrării paclitaxel legat de
albumină sub formă de nanoparticule în comparație cu paclitaxelul pe bază de solvent, chiar dacă
expunerea totală este comparabilă. Acest lucru este posibil datorită faptului că paclitaxelul nu este blocat
în micelele Cremophor EL, așa cum se întâmplă în cazul paclitaxelului pe bază de solvent.
Pe baza datelor din literatură publicate, studiile in vitro asupra legării de proteinele serice umane
(folosind paclitaxel în concentrații care variau de la 0,1 la 50 µg/ml) au indicat faptul că prezența
cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea paclitaxelului de
proteine.
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul total de distribuție este de aproximativ 1741 l;
volumul mare de distribuție indică distribuția extravasculară extinsă și/sau legarea tisulară a
paclitaxelului.
Metabolizare și eliminare
Pe baza datelor din literatură publicate, studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani și secțiuni
de țesut arată că din metabolizarea paclitaxelului rezultă în principal 6α -hidroxipaclitaxel, precum și
doi metaboliți secundari, 3’-p-hidroxipaclitaxel și 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor
metaboliți hidroxilați este catalizată de CYP2C8, CYP3A4 și, de asemenea, de izoenzimele CYP2C8 și
respectiv CYP3A4.
La pacienții cu cancer de sân metastatic, după o perfuzie de 30 de minute cu paclitaxel legat de albumină
sub formă de nanoparticule în doză de 260mg/m2, valoarea medie a excreției urinare cumulative a
substanței active nemodificate a reprezentat 4% din doza totală administrată, din care mai puțin de 1%
sub forma metaboliților 6α-hidroxipaclitaxel și 3’-p-hidroxipaclitaxel, ceea ce indică un clearance non-
renal extensiv. Paclitaxel este eliminat în principal prin metabolizare hepatică și excreție biliară.
La intervalul de doze clinic cuprins între 80 mg/m2 și 300 mg/m2, clearance-ul plasmatic mediu al
paclitaxelului este cuprins între 13 și 30 l/oră și m2, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare
mediu este cuprins între 13 și 27 ore.
Insuficiență hepatică
Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii populaționale a paclitaxel legat de albumină sub
formă de nanoparticule a fost studiat la pacienți cu tumori solide în stadiu avansat. Această analiză a
inclus pacienți cu funcție hepatică normală (n=130) și insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată
(n=7), sau severă (n=5) pre-existentă (conform criteriilor grupului de lucru cu privire la disfuncții
organice NCI). Rezultatele demonstrează faptul că insuficiența hepatică ușoară (valori ale bilirubinei
totale >1 și ≤1,5 x LSN) nu prezintă un efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii
paclitaxelului. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valori ale bilirubinei totale >1,5 și ≤3 x LSN)
sau severă (valori ale bilirubinei totale >3 și ≤5 x LSN) au prezentat o scădere cuprinsă între 22% și
26% a ratei de eliminare maximă a paclitaxelului și o creștere cu aproximativ 20% a ASC medii a
paclitaxelului comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Insuficiența hepatică nu prezintă
efect asupra valorii medii a Cmax a paclitaxelului. În plus, eliminarea paclitaxelului prezintă o corelație
inversă cu valorile bilirubinei totale și o corelație pozitivă cu valorile albuminei serice.
Modelul farmacocinetic/farmacodinamic indică faptul că nu există corelație între funcția hepatică (așa
cum este indicată de valorile inițiale ale albuminei sau bilirubinei totale) și neutropenie după ajustarea
pentru expunerea la paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule.
Datele farmacocinetice nu sunt disponibile pentru pacienți cu valori ale bilirubinei totale >5 x LSN sau
pentru pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastatic (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
Analiza farmacocinetică populațională a inclus pacienți cu funcție renală normală (n=65) și insuficiență
renală ușoară (n=61), moderată (n=23), sau severă (n=l) pre-existentă (conform criteriilor proiectului de
ghid FDA 2010). Insuficiența renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/min și
<90 ml/min) nu prezintă un efect important din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice (ASC
și Cmax) a paclitaxelului. Datele farmacocinetice sunt insuficiente pentru pacienții cu insuficiență renală
severă și nu sunt disponibile pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal.
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populațională pentru paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 24 și 85 ani și demonstrează faptul că vârsta nu influențează în
mod semnificativ, rata de eliminare maximă și expunerea sistemică (ASC și Cmax) a paclitaxelului.
Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide
avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în
cadrul primului ciclu de tratament, cu toate că expunerea plasmatică a paclitaxelului nu este afectată de
vârstă.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica paclitaxelului după 30 de minute de administrare intravenoasă la doze de 120 mg/m2
până la 270 mg/m2 au fost determinate la 64 de pacienți (2 până la ≤ 18 ani) în Faza 1 a unui studiu de
Fază 1/2 în cazul tumorilor solide recurente sau refractare la copii și adolescenți. În urma creșterii dozei
de la 120 la 270 mg/m2, valoarea medie a ASC și Cmax a paclitaxelului a variat între 8867 și 14361
(0-inf)
ng*hr/ml și respectiv de la 3488 la 8078 ng/ml. Valorile normalizate în funcție de doză maxime ale
expunerii la medicamente au fost comparabile în intervalul de doză studiat; cu toate acestea, valorile
totale normalizate în funcție de doză ale expunerii la medicamente au fost comparabile numai între 120
mg/m2 și 240 mg/m2; cu ASC∞ redusă normalizată în funcție de doză de 270 mg/m2 la nivelul dozei. La
DMT de 240 mg/m2, CL medie a fost de 19,1 L/h, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare
mediu a fost de 13,5 ore.
La pacienții copii și adolescenți, expunerea la paclitaxel a crescut cu o doză mai mare, iar expunerea
săptămânală la medicamente a fost mai ridicată decât la pacienții adulți.
Alți factori intrinseci
Analizele farmacocinetice populaționale pentru paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule
indică faptul că sexul, rasa (asiatică comparativ cu cea caucaziană) și tipul tumorii solide nu influențează
în mod semnificativ din punct de vedere clinic expunerea sistemică (ASC și Cmax) a paclitaxelului.
Pacienții cu greutatea de 50 kg au înregistrat o ASC a paclitaxelului cu aproximativ 25% mai mică decât
cei cu greutatea de 75 kg. Relevanța clinică a acestei constatări este incertă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potențialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Totuși, pe baza datelor din literatură publicate,
paclitaxelul în doze clinice este un medicament cu potențial carcinogen și genotoxic, pe baza
mecanismelor sale farmacodinamice de acțiune. S-a demonstrat că paclitaxelul este clastogen in vitro
(aberații cromozomiale la nivelul limfocitelor umane) și in vivo (testul micronucleilor la șoareci). S-a
demonstrat că paclitaxelul este genotoxic in vivo (testul micronucleilor la șoareci), dar nu a determinat
mutații genetice în testul Ames sau în analiza pentru mutații genetice pe celule ovariene de hamster
chinezesc/hipoxantin-guanină fosforibozil transferază (CHO/HGPRT [chinese hamster
ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase]).
În doze mai mici decât doza terapeutică pentru om, paclitaxelul a fost asociat cu fertilitate scăzută și
toxicitate fetală la șobolani, atunci când a fost administrat înaintea și în timpul împerecherii la șobolani
masculi și femele. Studiile la animale cu paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule au
demonstrat efecte toxice nereversibile asupra organelor de reproducere masculine la nivelurile de
expunere relevante clinic.
Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație. După
administrarea intravenoasă de paclitaxel marcat radioactiv la șobolani, în zilele 9 și 10 postpartum,
concentrațiile de radioactivitate în lapte au fost mai mari decât în plasmă și au scăzut în paralel cu
concentrațiile din plasmă.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Albumină umană (conținând caprilat de sodiu și N-acetil-L-triptofan).
6.2 Incompatibiltăți
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacoane nedeschise
3 ani
Stabilitatea dispersiei reconstituite în flacon
S-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică în uz pentru un interval de 24 ore, la 2°C-8°C, în ambalajul
original, protejat de lumină.
Stabilitatea dispersiei reconstituite în punga de perfuzie
S-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică în uz pentru un interval de 24 ore, la 2°C-8°C, urmat de 4
ore la 25°C, protejat de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, cu excepția situației când reconstituirea si umplerea pungii
perfuzabile exclude un risc de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat după
reconstituire și umplere.
Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare ale medicamentului pregătit pentru
utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.
Timpul total combinat de păstrare a medicamentului reconstituit din flacon și din punga de perfuzie,
atunci când este păstrat la frigider și protejat de lumină, este de 24 de ore. Această perioadă poate fi
urmată de păstrarea în punga de perfuzie, timp de 4 ore, la temperaturi sub 25°C.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Flacoane nedeschise
A se păstra flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. Nici înghețarea, nici refrigerarea nu afectează
negativ stabilitatea medicamentului. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură
pentru păstrare.
Dispersia reconstituită
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon cu capacitate de 50 ml închis cu un dop din cauciuc bromobutilic și sigilat cu capsă detașabilă
din aluminiu, conținând 100 mg paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticule.
Mărimea ambalajului: Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Precauții pentru preparare și administrare
Paclitaxel este un medicament citotoxic împotriva cancerului; similar altor compuși cu potențial toxic,
manevrarea paclitaxel necesită precauție. Se recomandă utilizarea de mănuși, ochelari și îmbrăcăminte
de protecție. Dacă dispersia intră în contact cu pielea, spălați imediat pielea bine cu apă și săpun. Dacă
intră în contact cu mucoasele, mucoasele trebuie clătite bine cu apă din abundență. Paclitaxel trebuie
preparat și administrat doar de personal cu instruire adecvată în manevrarea medicamentelor citotoxice.
Angajatele gravide nu trebuie să manevreze paclitaxel.
Dată fiind posibilitatea de apariție a edemului postinjecțional, se recomandă să monitorizați atent locul
de administrare a perfuziei pentru a detecta posibilele infiltrări în timpul administrării medicamentului.
Limitarea la 30 de minute a duratei perfuziei cu paclitaxel, după cum este indicat, reduce probabilitatea
apariției de reacții la locul de administrare a perfuziei.
Reconstituirea și administrarea medicamentului
Bugvi este furnizat ca pulbere sterilă liofilizată pentru reconstituire înainte de utilizare. După
reconstituire, fiecare ml de dispersie conține paclitaxel 5 mg legat de albumină sub formă de
nanoparticule
Flacon de 100 mg: Utilizând o seringă sterilă, trebuie injectați încet 20 ml de soluție de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie într-un flacon de Bugvi pe o perioadă de cel puțin 1 minut.
Soluția trebuie îndreptată către peretele interior al flaconului. Soluția nu trebuie injectată direct peste
pulbere, întrucât aceasta va determina apariția spumei.
După ce se încheie adăugarea, flaconul trebuie lăsat să stea vertical minimum 5 minute pentru a se
asigura umezirea adecvată a substanței solide. Apoi, flaconul trebuie răsucit încet și ușor și/sau răsturnat
pentru cel puțin 2 minute, până când are loc reconstituirea completă a întregii cantități de pulbere.
Trebuie evitată producerea spumei. Dacă apare spumă sau apar precipitate, lăsați soluția să stea în poziție
verticală timp de cel puțin 15 minute, până când spuma dispare.
Dispersia reconstituită trebuie să fie lăptoasă și omogenă, fără precipitate vizibile. Poate surveni o
oarecare sedimentare a dispersiei reconstituite. Dacă sunt vizibile precipitate sau sedimente, flaconul
trebuie răsturnat iarăși, încet, cu gura în jos, pentru a asigura reconstituirea completă a dispersiei înainte
de utilizare.
Inspectați dispersia din flacon pentru a depista eventualele particule în dispersie. Nu administrați
dispersia reconstituită dacă se observă particule în flacon.
Volumul exact de dispersie de 5 mg/ml necesar pentru administrarea la pacient trebuie calculat și
cantitatea adecvată de Bugvi reconstituit trebuie injectată într-o pungă de tip perfuzie, goală, sterilă, din
PVC sau alt material decât PVC-ul.
Utilizarea dispozitivelor medicale care conțin ulei de silicon drept lubrifiant (adică, seringi și pungi de
perfuzie) pentru reconstituirea și administrarea Bugvi poate determina formarea de filamente
proteinacee. Administrați Bugvi utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru de 15 µm pentru a
evita administrarea acestor filamente. Utilizarea unui filtru de 15 µm elimină filamentele și nu modifică
proprietățile fizice sau chimice ale medicamentului reconstituit.
Utilizarea filtrelor cu o dimensiune a porilor mai mică de 15 µm poate determina blocarea filtrului.
Pentru a prepara sau administra perfuziile cu Bugvi nu este necesară utilizarea de flacoane pentru soluție
fără di(2-etilhexilftalat) (DEHP) sau seturi de administrare specializate.
După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de
sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA M&D SRL
Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, Etaj 1, Sector 5
București
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15619/2024/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2024