Prospect Berinert 500 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: CSL Behring GmbH
Clasa ATC: inhibitori de proteinaze, inhibitor de esterază C ,derivat din plasmă, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7182/2014/01 Anexa 2
NR. 13297/2020/01
Rezumatul Caracteristicilor Produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Berinert 500 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Berinert 1500 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: inhibitor uman de esterază C (din plasmă umană)
Berinert 500 conţine 500 de UI per flacon
Berinert 1500 conţine 1500 de UI per flacon
Potenţa inhibitorului uman de esterază C este exprimată în unităţi internaţionale (UI), care sunt
conforme cu Standardul actual OMS pentru medicamentele care conţin inhibitor de esterază C .
După reconstituirea cu 10 ml apă pentru preparate injectabile, Berinert 500 conţine inhibitor uman de
esterază C 50 UI/ml.
După reconstituirea cu 3 ml apă pentru preparate injectabile, Berinert 1500 conţine inhibitor uman de
esterază C 500 UI/ml.
Conţinutul proteic total al soluţiei Berinert 500 UI reconstituite este de 6,5 mg/ml.
Conţinutul proteic total al soluţiei Berinert 1500 UI reconstituite este de 65 mg/ml.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Sodiu până la 486 mg (aproximativ 21 mmol) per 100 ml soluţie.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Berinert 500:
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Berinert 1500:
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Pulbere de culoare albă.
Solvent clar, incolor.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Angioedem ereditar tip I şi II (AEE)
Tratamentul şi procedura de prevenire prealabilă a episoadelor acute.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul deficitului de
inhibitor de esterază C .
Doze
Adulţi
Tratmentul episoadelor acute de angioedem:
20 UI per kilogram (20 UI/kg masă corporală).
Procedura de prevenire prealabilă a episoadelor de angioedem
1000 UI cu mai puţin de 6 ore înainte de procedura medicală, dentară sau chirurgicală.
Copii şi adolescenţi
Tratmentul episoadelor acute de angioedem
20 UI per kilogram (20 UI/kg masă corporală).
Procedura de prevenire prealabilă a episoadelor de angioedem
15-30 UI per kilogram masă corporală (15-30 UI/kg masă corporală) cu mai puţin de 6 ore înainte de
procedura medicală, dentară sau chirurgicală. Doza trebuie selectată ţinând cont de circumstanţele
clinice (de exemplu tipul de procedură şi severitatea bolii).
Mod de administrare
Berinert se reconstituie conform informaţiilor de la pct. 6.6.
Soluţia reconstituită pentru
- Berinert 500 trebuie să fie incoloră şi limpede
- Berinert 1500 trebuie să fie incoloră şi limpede până la uşor opalescentă
Soluţia se administrează intravenos, lent.
Berinert 500 se poate administra şi prin perfuzare intravenoasă (4 ml/minut).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu predispoziţie cunoscută la alergii, trebuie administrate antihistaminice şi corticosteroizi
în scop profilactic.
Dacă apar reacţii alergice sau reacţii de tip anafilactic, administrarea Berinert trebuie oprită imediat
(adică se întrerupe injectarea/perfuzarea) şi trebuie iniţiat un tratament adecvat. Măsurile terapeutice
depind de tipul şi de severitatea reacţiei adverse. Trebuie respectate standardele medicale actuale
pentru tratamentul şocului.
În mod special, pacienţii cu edem laringian necesită o monitorizare atentă, iar tratamentul de urgenţă
trebuie să fie disponibil.
Nu se recomandă utilizarea fără recomandare medicală sau tratamentul sindromului de scurgere
capilară (SSC) cu Berinert (vezi, de asemenea, pct. „4.8 Reacţii adverse”).
Berinert 500 UI conține până la 49 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 2,5% din doza zilnică maximă
recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Berinert 1500 UI conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe flacon, adică practic „fără sodiu“.
Tratament în ambulatoriu şi auto-administrare
Există date limitate cu privire la utilizarea acestui medicament în tratament ambulatoriu sau în auto-
administrare. Riscurile potenţiale, asociate tratamentului în ambulatoriu, sunt legate de administrarea
în sine, precum şi de modul de reducere a reacţiilor adverse la medicament, în special
hipersensibilitatea. Decizia de a utiliza tratamentul în ambulatoriu pentru un pacient trebuie luată de
medicul curant, care trebuie să se asigure că instruirea adecvată a pcientului este asigurată şi utilizarea
medicamentului este verificată la anumite intervale de timp.
Siguranţă virală
Măsurile standard de siguranţă pentru prevenirea infecţiilor rezultate ca urmare a utilizării
medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, screeningul
donărilor individuale şi al rezervelor de plasmă pentru markeri specifici ai infecţiei şi includerea de
etape de producţie eficace pentru inactivarea/înlăturarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, când se
administrează medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii de
microorganisme infecţioase nu poate fi exclusă în totalitate. De asemenea, acest lucru se aplică
oricăror virusuri necunoscute sau nou apărute sau altor microorganisme patogene.
Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusuri încapsulate cum sunt HIV, VHB, VHC, precum
şi pentru virusurile neîncapsulate VHA şi parvovirusul B19.
În general, în cazul pacienţilor la care se administrează în mod regulat/repetat medicamente derivate
din plasmă umană, trebuie luate în considerare vaccinările adecvate (hepatita A şi B).
Se recomandă insistent, ca de fiecare dată când se administrează Berinert unui pacient, să se noteze
numele pacientului şi numărul seriei medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria
medicamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există un număr limitat de date cu privire la utilizarea Berinert la gravide, date care nu indică risc
crescut. Berinert conţine un component fiziologic al plasmei umane. Ca urmare, nu au fost efectuate
studii la animale cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării şi, la om, nu sunt
de aşteptat reacţii adverse asupra fertilităţii, dezvoltării prenatale şi postnatale.
Cu toate acestea, Berinert trebuie administrat la gravide numai dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Berinert este excretat în laptele uman, dar datorită greutăţii moleculare mari, este
puţin probabilă eliminarea în lapte. Cu toate acestea, la femeile diagnosticate cu angioedem ereditar,
alăptarea este discutabilă. Trebuie să se ia o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea
terapiei cu Berinert, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul terapiei pentru
femeie.
Fertilitatea
Berinert conţine un component fiziologic al plasmei umane. Ca urmare, nu s-au realizat studii
referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la animale şi nu se aşteaptă
apariţia de reacţii adverse asupra fertilităţii şi dezvoltării pre-şi perinatale la om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Berinert nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse sunt bazate pe experienţa după punerea pe piaţă, precum şi pe baza datelor
din literatură. Sunt utilizate următoarele categorii standard de frecvenţă:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 până la < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 până la < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 până la < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000 (incluzând cazuri izolate)
Reacţiile adverse la Berinert sunt rare.
Aparate, Foarte Frecvente Mai Rare Foarte
sisteme şi frecvente puţin rare
organe frecvente
Tulburări Dezvoltare a
vasculare trombozei*
Tulburări
generale şi la Creştere a
nivelul temperaturii, reacţii
locului de la nivelul locului de
administrare injectare
Tulburări Reacţii alergice sau Şoc
ale de tip anafilactic (de
sistemului exemplu tahicardie,
imunitar hipertensiune
arterială sau
hipotensiune
arterială, eritem facial
tranzitoriu, urticarie,
dispnee, cefalee,
ameţeli, greaţă)
*În cadrul încercărilor de tratament cu doze mari de Berinert pentru profilaxia şi terapia sindromului
scurgerii capilare (SSC) înainte, în timpul sau după chirurgia cardiacă în condiţii de circulaţie
extracorporeală (indicaţie neaprobată şi doză nerecomandată), au fost raportate cazuri izolate cu
rezultat letal.
Pentru informaţii cu privire la siguranţă, în ceea ce priveşte transmiterea microorganismelor patogene,
vezi pct. 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de proteinaze, inhibitor de esterază C ,derivat din plasmă, codul
ATC: B06AC01
Inhibitorul de esterază C este o glicoproteină plasmatică, cu greutatea moleculară de 105 kD şi cu o
parte de carbohidrat de 40%. Concentraţia în plasma umană se situează în jur de 240 mg/l. De
asemenea, pe lângă prezenţa în plasma umană, placenta, celulele hepatice, monocitele şi trombocitele
conţin inhibitor de esterază C .
Inhibitorul de esterază C aparţine sistemului inhibitor de protează-serină (serpin) al plasmei umane,
similar altor proteine, cum sunt antitrombina III, alfa -antiplasmina, alfa -antitripsina şi altele.
2 1
În condiţii fiziologice, inhibitorul de esterază C blochează calea clasică a sistemului complement, prin
inactivarea componentelor active enzimatic C şi C . Enzima activă formează un complex cu
1s 1r
inhibitorul, cu o stoichiometrie de 1:1.
Mai mult, inhibitorul de esterază C reprezintă cel mai important inhibitor al activării de contact a
coagulării, prin inhibarea factorului XII şi a fragmentelor sale. În plus, alături de alfa –
a 2
macroglobulină, este inhibitor principal al kalicreinei plasmatice.
În angioedemul ereditar, efectul terapeutic al Berinert este indus prin substituirea activităţii deficitare a
inhibitorului de esterază C .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Medicamentul se administrează intravenos şi este imediat disponibil în plasmă, cu o concentraţie
plasmatică corespunzătoare dozei administrate.
Proprietăţile farmacocinetice ale Berinert au fost investigate în două studii.
Un studiu de fază I efectuat la 15 subiecţi sănătoşi adulţi a furnizat date de farmacocinetică ce au fost
utilizate pentru a evalua biodisponibilitatea relativă a Berinert 1500 şi Berinert 500. S-a demonstrat o
biodisponibilitate comparabilă a celor două forme de prezentare a Berinert. Pentru antigenul C -INH,
rapoartele mediei geometrice dintre concentraţiile C şi ASC (IÎ 90%) au fost de 1,02 (0,99, 1,04)
max 0-last
şi, respectiv, 1,02 (0,99, 1,05). Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost investigat la un subgrup de
pacienţi, folosindu-se analize de farmacocinetică non compartimentate. Media timpului de înjumătăţire
plasmatică pentru Berinert 1500 şi Berinert 500 a fost de 87,7 ore şi, respectiv, 91,4 ore.
Proprietăţile farmacocinetice au fost investigate la pacienţi cu angioedem ereditar (34 pacienţi > 18
ani, 6 pacienţi < 18 ani). Au fost incluşi 15 pacienţi (cu episoade acute frecvente/severe) la care s-a
administrat tratament profilactic, precum şi 25 de pacienţi cu episoade acute mai puţin
frecvente/uşoare cărora li s-a administrat tratament “la nevoie”. Datele au fost generate într-un interval
fără episoade acute.
In-vivo, recuperarea mediană (RIV) a fost de 86,7% (interval: 54,0-254,1%). La copii, RIV a fost puţin
mai mare (98,2%, interval: 69,2 – 106,8%)) comparativ cu adulţii (82,5%, interval: 54,0 – 254,1%).
Pacienţii cu episoade acute severe au avut un RIV mai mare (101,4 %) comparativ cu pacienţii cu
episoade acute uşoare (75,8 %, interval: 57,2 – 195,9%).
Creşterea mediană a activităţii a fost de 2,3% per UI/kg (interval: 1,4 – 6,9% per UI/kg). Nu au fost
observate diferenţe semnificative între adulţi şi copii. Pacienţii cu episoade acute severe au prezentat o
creştere uşor mai mare a activităţii, comparativ cu pacienţii cu episoade acute uşoare (2,9% per UI/kg,
interval: 1.4 – 6.9 % per UI/kg comparativ cu 2,1% per UI/kg, interval: 1,5 – 5,1 % per UI/kg).
Concentraţia plasmatică de inhibitor uman de esterază C care determină activitatea maximă a fost
atinsă la 0,8 ore de la administrarea de Berinert, fără diferenţe semnificative între grupurile de
pacienţi.
Timpul median de înjumătăţire plasmatică a fost de 36,1 ore. A fost uşor mai mic la copii comparativ
cu adulţii (32,9 ore comparativ cu 36,1 ore) şi la pacienţii cu episoade acute severe comparativ cu cei
cu episoade acute uşoare (30,9 ore comparativ cu 37,0 ore).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Berinert conţine ca substanţă activă inhibitor uman de esterază C . Acesta este derivat din plasma
umană şi are acţiune similară unui component endogen al plasmei. Administrarea unei doze unice de
Berinert la şobolani şi şoareci şi administrarea de doze repetate la şobolani nu au demonstrat nicio
dovadă de toxicitate.
Nu s-au desfăşurat studii preclinice cu administrare de doze repetate pentru investigarea
carcinogenităţii şi a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, deoarece acestea nu pot fi efectuate pe
modelele animale convenţionale, din cauza dezvoltării de anticorpi ca urmare a utilizării de proteine
umane heterologe.
Testul Ouchterlony in vitro şi testul PCA in vivo, efectuate la cobai, nu au arătat nicio dovadă a unei
noi creşteri a determinanţilor antigenici la Berinert, după pasteurizare.
Testele de trombogenicitate in vivo la iepuri au fost efectuate cu doze de Berinert de până la 800
UI/kg. Nu a fost demonstrat niciun risc pro-trombotic asociat cu administrarea intravenoasă de
Berinert în doze de până la 800 UI/kg.
Studiile de tolerabilitate locală la iepuri au demonstrat că Berinert a fost bine tolerat din punct de
vedere clinic, la nivelul locului administrării şi histologic, după administrarea intravenoasă,
subcutanată, intra-arterială şi intramusculară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Pulbere
Glicină
Clorură de sodiu
Citrat de sodiu
Solvent
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi
solvenţi în seringă/dispozitiv de administrare perfuzabilă.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După reconstituire, stabilitatea fizico-chimică pentru Berinert 500 a fost demonstrată pentru 48 de ore,
la temperatura camerei (maxim 30°C). Pentru Berinert 1500, stabilitatea fizico-chimică a fost
demonstrată pentru 48 de ore, la temperatura camerei (maxim 25°C). Din punct de vedere
microbiologic şi deoarece Berinert nu conţine conservanţi, medicamentul reconstituit trebuie utilizat
imediat. Dacă nu este administrat imediat, păstrarea nu trebuie să depăşească 8 ore, la temperatura
camerei.
Soluţia reconstituită trebuie păstrată numai în flacon.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C
A nu se congela.
A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, a se vedea pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalaj primar:
Berinert 500: Pulbere (500 UI) în flacon (sticlă Tip II) cu dop (cauciuc bromobutilic), capsă aurie
(aluminiu) şi capac verde detaşabil (plastic).
10 ml solvent în flacon (sticlă Tip I) cu dop (cauciuc clorobutilic sau cauciuc
bromobutilic), capsă albastră (aluminiu) şi capac albastru detaşabil (plastic).
Berinert 1500: Pulbere (1500 UI) în flacon (sticlă Tip I) cu dop (cauciuc bromobutilic), capsă
albastră (aluminiu) şi capac portocaliu detaşabil (plastic).
3 ml solvent în flacon (sticlă Tip I) cu dop (cauciuc clorobutilic sau cauciuc
bromobutilic), capsă albastră (aluminiu) şi capac portocaliu detaşabil (plastic).
Forme de prezentare:
Cutia conţine:
1 flacon cu pulbere
1 flacon cu solvent (Berinert 500: 10 ml, Berinert 1500: 3 ml)
1 dispozitiv de transfer cu filtru 20/20,
Set de administrare (cutie interioară):
1 seringă de unică folosinţă (Berinert 500: 10 ml, Berinert 1500: 5 ml)
1 set pentru puncţie venoasă
2 tampoane cu alcool medicinal
1 plasture.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Mod de administrare
Instrucţiuni generale
- Soluţia de Berinert 500 trebuie să fie incoloră şi limpede.
- Soluţia de Berinert 1500 trebuie să fie incoloră şi limpede până la uşor opalescentă.
- După filtrare sau extragere (vezi mai jos), înainte de administrare, medicamentul reconstituit
trebuie verificat vizual pentru observarea particulelor sau modificărilor de culoare.
- A nu se utiliza soluţii tulburi sau care prezintă depozite.
- Reconstituirea şi extragerea trebuie efectuate în condiţii aseptice. A se utiliza seringa furnizată
împreună cu medicamentul.
Reconstituire
Se aduce solventul la temperatura camerei. Capacele detaşabile ale flacoanelor cu substanţă activă şi
solvent trebuie înlăturate, iar dopurile trebuie curăţate cu o soluţie antiseptică şi lăsate să se usuce,
înainte de desigilarea cutiei care conţine Mix2Vial.
1. Se deschide ambalajul Mix2Vial prin
îndepărtarea capacului. Nu se scoate Mix2Vial
din blister!
2. Se aşează flaconul cu solvent pe o suprafaţă
plană, curată şi se ţine flaconul strâns. Se ia
Mix2Vial împreună cu blisterul şi se împinge acul
adaptorului albastru drept în jos, prin dopul
flaconului cu solvent.
3. Se înlătură cu atenţie blisterul setului Mix2Vial,
ţinând de margine şi trăgând vertical, în sus. Se
asigură faptul că se trage numai blisterul, nu şi
setul Mix2Vial.
4. Se aşează flaconul cu pulbere pe o suprafaţă
plană, curată. Se întoarce flaconul cu solvent
împreună cu setul Mix2Vial ataşat şi se împinge
acul adaptorului transparent drept în jos, prin
dopul flaconului cu pulbere. Solventul va curge
automat în flaconul cu pulbere.
5. Se prinde cu o mână partea setului Mix2Vial
care conţine medicamentul şi cu cealaltă partea
care conţine solvent şi se deşurubează setul cu
atenţie, în sens invers acelor de ceasornic, în două
părţi.
Se înlătură flaconul cu solvent, împreună cu
adaptorul albastru Mix2Vial ataşat.
6. Se agită uşor flaconul care conţine
medicamentul cu adaptorul transparent ataşat,
până când pulberea se dizolvă complet. A nu se
scutura.
7. Se trage aer într-o seringă goală, sterilă. A se
utiliza seringa furnizată împreună cu
medicamentul. În timp ce flaconul cu medicament
este în poziţie verticală, se conectează seringa la
fitingul Luer Lock al Mix2Vial, prin înșurubare în
sensul acelor de ceasornic. Se introduce aer în
flaconul cu medicament.
Extragere şi administrare
8. În timp ce se ţine apăsat pistonul seringii, se
întoarce invers sistemul şi se extrage soluţia în
seringă, trăgând lent pistonul, înapoi.
9. Acum soluţia a fost transferată în seringă; se
ţine ferm corpul seringii (cu pistonul seringii
îndreptat în jos) şi se deconectează de la seringă
adaptorul transparent Mix2Vial, prin deșurubare
în sens invers acelor de ceasornic.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 76
35041 Marburg
Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7182/2014/01
13297/2020/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Berinert 500 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2014
Berinert 1500 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2023