Prospect Beclometazonă/Formoterol Cipla 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată
Producator:
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii;
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15309/2024/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Beclometazonă/Formoterol Cipla 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare doză măsurată (eliberată din inhalator) conţine:
dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme.
Aceasta este echivalentă cu o doză administrată (eliberată din piesa bucală) conţinând dipropionat de
beclometazonă 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme.
Excipient cu efect cunoscut
Acest medicament conţine alcool (etanol) 7 mg per doză (eliberată din inhalator).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat presurizată.
Soluţie incoloră până la uşor gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Astm bronşic
Beclometazonă/Formoterol Cipla este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, atunci când
utilizarea unei combinaţii (corticosteroid cu administrare inhalatorie şi agonist beta -adrenergic cu
durată lungă de acţiune) este adecvată la:
- pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi
cu agonişti beta -adrenergici cu durată scurtă de acţiune administrat “la nevoie” sau
- pacienţii care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor cu
administrare inhalatorie, cât şi a agoniştilor beta -adrenergici cu administrare inhalatorie cu
durată lungă de acţiune.
Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC)
Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală
estimată) și antecedente de exacerbări repetate, care prezintă simptome semnificative, în pofida
terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Astm bronşic
Beclometazonă/Formoterol Cipla nu este indicat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic.
Dozele substanţelor active din compoziția Beclometazonă/Formoterol Cipla se stabilesc pentru fiecare
persoană în parte şi trebuie ajustate în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în
considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente care conțin o combinaţie,
dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor,
diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta -agonişti şi/sau
corticosteroizi în inhalatoare diferite.
Dipropionatul de beclometazonă din compoziția Beclometazonă/Formoterol Cipla este caracterizat
prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu
dipropionat de beclometazonă cu distribuţie de particule non-extrafine (100 micrograme dipropionat
de beclometazonă extrafină din compoziția Beclometazonă/Formoterol Cipla echivalează cu 250
micrograme dipropionat de beclometazonă dintr-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică
totală de dipropionat de beclometazonă administrată prin utilizarea Beclometazonă/Formoterol Cipla
trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată prin
utilizarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă.
Aceasta trebuie luată în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la
administrarea unei formulări non-extrafine cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină la
Beclometazonă/Formoterol Cipla; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va
trebui ajustată, în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor.
Există două abordări terapeutice:
A. Terapia de întreţinere: Beclometazonă/Formoterol Cipla se administrează în mod regulat, ca
tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă,
utilizat separat.
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare: Beclometazonă/Formoterol Cipla se administrează în
mod regulat, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomelor de astm
bronşic.
A. Terapia de întreţinere
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu acţiune rapidă, pentru a-l
utiliza în situaţiile de urgenţă.
Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste:
Unul sau două pufuri, de două ori pe zi.
Doza maximă zilnică este de 4 pufuri.
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare
Pacienţii utilizează o doză zilnică de întreţinere de Beclometazonă/Formoterol Cipla şi în plus,
utilizează Beclometazonă/Formoterol Cipla la nevoie, în funcţie de simptomele de astm bronşic.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână Beclometazonă/Formoterol Cipla pentru a-l utiliza
în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Beclometazonă/Formoterol Cipla trebuie
luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
• astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă
• antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează
un număr mare de doze inhalatorii de Beclometazonă/Formoterol Cipla, la nevoie.
Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste:
Doza de întreţinere recomandată este de 1 puf de două ori pe zi (un puf dimineaţa şi un puf seara).
Pacientul trebuie să îşi administreze 1 puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie.
Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf.
Doza maximă zilnică este de 8 pufuri.
Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi
să se adreseze neapărat medicului. Trebuie să li se reevalueze astmul bronşic şi trebuie ca terapia lor
de întreţinere să fie reconsiderată.
Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani:
Siguranţa şi eficacitatea dipropionat de beclometazonă/formoterol la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Există date privind utilizarea dipropionat de
beclometazonă/formoterol la copii cu vârsta între 5 și 11 ani şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi
17 ani și sunt descrise la pct. 4.8, 5.1. și 5.2, dar nu se poate face o recomandare cu privire la
doze.
Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de un medic, astfel încât doza de Beclometazonă/Formoterol
Cipla să rămână optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită
treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când
controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate
include un test de administrare a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie în monoterapie.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Beclometazonă/Formoterol Cipla zilnic, chiar şi atunci când sunt
asimptomatici.
BPOC
Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste:
Două pufuri de două ori pe zi.
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea dipropionat de
beclometazonă/formoterol la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).
Mod de administrare
Beclometazonă/Formoterol Cipla este pentru utilizare inhalatorie.
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientului trebuie să i se arate de către un
medic sau alt profesionist din domeniul sănătății cum să folosească corect inhalatorul. Utilizarea
corectă a inhalatorului presurizat dozat este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie
sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile de utilizare
prezentate în prospect.
Dispozitivul inhalator Beclometazonă/Formoterol Cipla este prevăzut cu un indicator de doze pe
partea din spate, care arată câte doze au mai rămas. De fiecare dată când pacientul apasă pe flacon, un
puf de medicament este eliberat și indicatorul de doze numără descrescător cu 1 unitate. Pacienții
trebuie sfătuiți să nu scape inhalatorul pe jos, deoarece acest lucru poate duce la scăderea numărului
afișat de indicatorul de doze.
Testarea inhalatorului
Înainte de a utiliza inhalatorul pentru prima dată sau dacă inhalatorul nu a fost folosit timp de 14 zile
sau mai mult, pacientul trebuie să elibereze un puf în aer, pentru a se asigura că inhalatorul
funcționează în mod corespunzător. După testarea inhalatorului pentru prima dată, indicatorul de doze
trebuie să indice 120.
Utilizarea inhalatorului
Dacă inhalatorul a fost expus la frig sever, pacienții trebuie să-l încălzească cu mâinile timp de câteva
minute înainte de a-l utiliza. Nu trebuie să-l încălzească niciodată prin mijloace artificiale.
Ori de câte ori este posibil, pacienții trebuie să stea în picioare sau așezat într-o poziție verticală atunci
când inhalează din inhalatorul lor.
1. Pacienţii trebuie să îndepărteze capacul de protecţie de pe piesa bucală şi să verifice dacă piesa
bucală este curată, fără praf şi murdărie sau orice alte obiecte străine.
2. Pacienţii trebuie să expire cât mai încet şi mai profund cu putinţă.
3. Pacienţii trebuie să ţină inhalatorul în poziţie verticală, cu corpul acestuia îndreptat în sus şi să
strângă buzele în jurul piesei bucale, fără a muşca piesa bucală.
4. În acelaşi timp, pacienţii trebuie să inspire încet şi adânc pe gură. După începerea inspirului,
aceştia trebuie să apese partea superioară a inhalatorului pentru eliberarea unui puf.
5. Pacienţii trebuie să își ţină respiraţia cât mai mult timp posibil şi, la final, să scoată din gură piesa
bucală şi să expire încet. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator.
Pentru a inhala încă un puf, pacienţii trebuie să menţină inhalatorul în poziţie verticală timp de
aproximativ jumătate de minut, după care se repetă paşii de la 2 până la 5.
IMPORTANT: pacienţii nu trebuie să efectueze paşii 2 – 5 foarte repede.
După utilizare, pacienţii trebuie să închidă inhalatorul cu capacul din plastic și să verifice indicatorul
de doze.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia un inhalator nou atunci când indicatorul de doze indică numărul 20.
Aceştia trebuie să înceteze folosirea inhalatorului atunci când indicatorul de doze indică 0, deoarece
numărul de pufuri rămase în inhalator este posibil să nu fie suficient pentru a elibera o doză completă.
Dacă după inhalare apare ceață, fie din inhalator, fie din părțile laterale ale gurii, procedura trebuie
repetată de la pasul 2.
În cazul pacienţilor cu slăbiciune la nivelul mâinilor, este mai uşor de ţinut inhalatorul cu ambele
mâini. Prin urmare, degetele arătătoare trebuie plasate în partea de sus a flaconului inhalatorului și
ambele degete mari la baza inhalatorului.
Pacienţii trebuie să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalare
(vezi pct. 4.4).
Curăţarea
Pacienţi trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient pentru instrucţiuni privind
curăţarea. Pentru o curăţare obişnuită a inhalatorului, pacienţii trebuie să îndepărteze capacul
protector de pe piesa bucală şi să cureţe interiorul şi exteriorul piesei bucale cu o bucată de pânză
uscată. Aceştia nu trebuie să scoată flaconul presurizat din dispozitivul de inhalat și nu trebuie
să utilizeze apă sau alte lichide pentru curăţarea piesei bucale.
Pacienţii care care au dificultăţi în a sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un
dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus. Aceştia trebuie sfătuiți de medicul lor, de farmacist sau de
asistenta medicală cu privire la utilizarea și îngrijirea adecvată a inhalatorului și a dispozitivului de tip
spacer, iar tehnica acestora trebuie verificată pentru a se asigura eliberarea optimă a substanței active
inhalate în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus aceasta se poate realiza printr-un
inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi
inhalare.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Dipropionat de beclometazonă/formoterol trebuie utilizat cu precauţie (care poate include şi
monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, în special bloc atrioventricular de gradul trei şi
tahiaritmii (bătăi cardiace accelerate şi/sau neregulate), stenoză aortică subvalvulară idiopatică,
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă severă, în special infarct miocardic acut, boală
cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, boală vasculară ocluzivă, arterioscleroză,
hipertensiune arterială şi anevrism.
De asemenea, este necesară precauţie în tratamentul pacienţilor care prezintă prelungire a intervalului
QTc sau la care se suspicionează prelungire a intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44
secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QTc.
De asemenea, este necesară precauţie atunci când Beclometazonă/Formoterol Cipla se administrează
la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipokaliemie netratată.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a tratamentului cu beta -agonişti. Se
recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de
hipoxie. Hipokaliemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot
induce hipokaliemie, cum sunt derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De
asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate “la nevoie” mai
multe bronhodilatatoare. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea concentraţiilor serice ale
potasiului.
Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent
monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat.
În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, trebuie să se asigure faptul că nu se
administrează Beclometazonă/Formoterol Cipla cu cel puțin 12 ore înainte de începerea anesteziei,
deoarece există riscul apariţiei unor aritmii cardiace.
Ca și în cazul tuturor medicamentelor care conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie,
Beclometazonă/Formoterol Cipla trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză
pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii.
Se recomandă ca tratamentul cu Beclometazonă/Formoterol Cipla să nu fie întrerupt brusc.
În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, trebuie solicitată asistenţă medicală.
Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor la nevoie indică agravarea bolii de bază şi impune
reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului
bronșic sau BPOC poate pune viaţa pacientului în pericol, iar pacientul trebuie supus unei evaluări
medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi,
fie pe cale inhalatorie sau orală, sau iniţierea tratamentului antibiotic, în cazul în care se suspectează o
infecţie.
Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu dipropionat de beclometazonă/formoterol în timpul unei
perioade de exacerbare a bolii sau dacă au astm bronşic în curs de agravare sau cu deteriorare acută.
În timpul tratamentului cu dipropionat de beclometazonă/formoterol pot să apară reacţii adverse grave
relaționate cu astmul bronşic şi exacerbările acestuia. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul,
dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează
după iniţierea tratamentului cu Beclometazonă/Formoterol Cipla.
Similar altor tratamente cu medicamente cu administrare inhalatorie, imediat după administrare poate
să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi dificultăți la respirație. Acestea
trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Beclometazonă/Formoterol Cipla
trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat şi, dacă este necesar, se instituie un tratament
alternativ.
Beclometazonă/Formoterol Cipla nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astmul
bronşic.
Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână
bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie dipropionat de beclometazonă/formoterol (pentru
pacienții care utilizează dipropionat de beclometazonă/formoterol ca terapie de întreţinere şi de
ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune (pentru pacienții care utilizează
dipropionat de beclometazonă/formoterol doar ca terapie de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să li se reamintească să utilizeze dipropionat de beclometazonă/formoterol zilnic
conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Administrarea inhalatorie “la
nevoie” a dipropionat de beclometazonă/formoterol trebuie utilizată ca răspuns la simptomele
astmului bronşic, dar nu este destinată utilizării cu regularitate în scop profilactic, de exemplu, înainte
de un efort fizic. Pentru aceasta, trebuie luată în considerare utilizarea separată a unui bronhodilatator
cu acţiune rapidă.
După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea
treptată a dozei de dipropionat de beclometazonă/formoterol. Este importantă evaluarea periodică a
pacienţilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficace de
Beclometazonă/Formoterol Cipla (vezi pct. 4.2).
Efecte sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari
pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară la administrarea
inhalatorie, comparativ cu administrarea orală de corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice includ:
sindrom Cushing, trăsături de tip Cushing, supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale
osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte
psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn,
anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii).
De aceea, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic, iar doza de corticosteroid cu
administrare inhalatorie să fie redusă la cea mai mică doză la care se menține controlul eficace al
astmului bronșic.
Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice (vezi pct. 5.2) au demonstrat că
utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol prin intermediul dispozitivului tip spacer
AeroChamber Plus, comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică
totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce
cantitatea de dipropionat de beclometazonă sub formă nemodificată care ajunge de la nivel pulmonar
în circulaţia sistemică creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de
beclometazonă şi metaboliţii săi activi nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a
efectelor sistemice în cazul utilizării dipropionat de beclometazonă/formoterol cu ajutorul
dispozitivului tip spacer amintit.
Tratamentul prelungit al pacienților cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate
determina supresia glandelor suprarenale şi insuficienţă suprarenaliană acută. Copiii cu vârsta sub 16
ani, care utilizează/inhalează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate
pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa o criză suprarenală acută includ
traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele
prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere
ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă,
hipoglicemie şi crize convulsive. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui
corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate.
Trebuie avută grijă atunci când pacienții sunt transferați la tratamentul cu dipropionat de
beclometazonă/formoterol, în special dacă există orice motiv de a presupune că funcția suprarenală
este afectată în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici.
Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare,
pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienții care
au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă sau care au primit
tratament îndelungat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest
risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de
urgenţă sau programate, pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare
tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul
unui specialist înaintea procedurilor programate.
Pneumonia la pacienții cu BPOC
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la
pacienții cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie. Există unele
dovezi de creștere a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar aceasta nu a fost
demonstrată în mod clar în toate studiile efectuate. Nu există dovezi clinice concludente de diferențe
intra-categorie în ceea ce privește anvergura riscului de pneumonie în rândul medicamentelor care
conțin corticosteroizi cu administrare inhalatorie. Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru
depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale
acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun. Factorii de risc pentru pneumonie
la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de masă corporală (IMC)
scăzut și BPOC severă.
Pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine o cantitate
mică de alcool etilic (aproximativ 7 mg per pulverizare); cu toate acestea, la dozele recomandate
cantitatea de alcool etilic este neglijabilă şi nu presupune risc pentru pacienţi.
Acest medicament conţine alcool etilic (etanol) 7 mg per pulverizare. Cantitatea de alcool din acest
medicament este echivalentă cu mai puțin de 1 ml de bere sau 1 ml de vin. Cantitatea mică de alcool
etilic din acest medicament nu va avea efecte notabile.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după
inhalarea dozei prescrise, pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană.
Tulburări de vedere
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice a corticosteroizilor. Dacă un
pacient prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în
considerare trimiterea sa la un oftalmolog, pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include
cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost
raportate după administrarea sistemică și topică de corticosteroizi.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacţiuni farmacocinetice
Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor.
Beclometazona este mai puțin dependentă de metabolizarea prin intermediul CYP3A decât alți
corticosteroizi și, în general, interacțiunile sunt puțin probabile; totuși, nu poate fi exclusă
posibilitatea unor efecte sistemice atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A
(de exemplu, ritonavir, cobicistat) și, prin urmare, se recomandă precauție și o monitorizare adecvată
atunci cand se utilizează astfel de agenți.
Interacţiuni farmacodinamice
La pacienţii cu astm bronşic trebuie evitate beta-blocantele (inclusiv picăturile oftalmice). Dacă
administrarea beta-blocantelor este necesară, efectul formoterolului va fi redus sau anulat.
Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente beta-adregenice poate avea efecte
aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilină sau alte medicamente beta-
adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, antihistaminice,
inhibitori ai monoaminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte
riscul de aritmii ventriculare.
În plus, L-dopa, L-tiroxină, oxitocină şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta –
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi
asemănătoare, cum sunt furazolidonă şi procarbazină, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de aritmii la pacienţii cărora li administrează concomitent anestezice de tip
hidrocarburi halogenate.
Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa posibilul efect
hipokaliemic al beta -agoniştilor (vezi pct. 4.4). Hipokalemia poate accentua predispoziţia la aritmii
cardiace a pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice.
Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine o cantitate mică de alcool etilic. Există un potenţial teoretic
de interacţiune la pacienţii deosebit de sensibili cărora li se administrează disulfiram sau
metronidazol.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Fertilitatea
Nu există date la om. În studiile efectuate la șobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în
doze mari în combinație a fost asociată cu fertilitate redusă la femele și embriotoxicitate (vezi pct.
5.3).
Sarcina
Nu există experienţă sau dovezi privind siguranţa propulsorului HFA-134a în timpul sarcinii sau
alăptării la om. Cu toate acestea, studiile privind efectul HFA-134a asupra funcției de reproducere și
dezvoltării embrio-fetale la animale nu au evidenţiat reacţii adverse relevante clinic.
Nu există date clinice relevante privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la gravide.
Studiile la animale cu dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie au evidenţiat efecte
toxice asupra funcţiei de reproducere în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct. 5.3). Din cauza
acţiunii tocolitice a medicamentelor beta -simpatomimetice, trebuie acordată o atenție deosebită
înainte de naștere. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima
parte a sarcinii sau în timpul travaliului, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă
(mai sigură) stabilită.
Dipropionat de beclometazonă/formoterol trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial
depăşeşte riscurile posibile.
Alăptarea
Nu există date clinice relevante privind utilizarea dipropionat de beclometazonă/formoterol în timpul
alăptării la om.
Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de
beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi.
Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în laptele uman, acesta a fost detectat în laptele
mamiferelor.
Administrarea dipropionat de beclometazonă/formoterol la femeile care alăptează trebuie luată în
considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Beclometazonă/Formoterol Cipla nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității
de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Deoarece Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de
formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate.
Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor
două componente.
Următoarele reacții adverse au fost asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazonă şi
formoterol în combinaţie fixă (dipropionatul de beclometazonă/formoterolul) şi ca medicamente
administrate individual, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1>
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţiile adverse frecvente şi mai puţin frecvente sunt obţinute din studiile clinice la pacienții cu astm
bronşic și cu BPCO.
Clasificarea pe aparate, Reacţia adversă Frecvenţa
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări Faringită, candidoză orală, pneumonie* (la Frecvente
pacienții cu BPOC)
Gripă, infecţie micotică la nivelul cavităţii Mai puţin frecvente
bucale, candidoză orofaringiană, candidoză
esofagiană, candidoză vulvovaginală,
gastroenterită, sinuzită, rinită
Tulburări hematologice şi Granulocitopenie Mai puţin frecvente
limfatice Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului Dermatită alergică Mai puţin frecvente
imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, Foarte rare
edem la nivelul buzelor, feţei, ochilor şi
edem faringian
Tulburări endocrine Supresie a funcţiei glandelor suprarenale Foarte rare
Tulburări metabolice şi Hipokaliemie, hiperglicemie Mai puţin frecvente
de nutriţie
Tulburări psihice Nelinişte Mai puţin frecvente
Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de Cu frecvenţă
somn, anxietate, depresie, agresivitate, necunoscută
modificări de comportament (mai ales la
copii)
Tulburări ale sistemului Cefalee Frecvente
nervos Tremor, ameţeli Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Glaucom, cataractă Foarte rare
Vedere încețoșată (vezi şi pct. 4.4) Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice Otosalpingită Mai puţin frecvente
şi vestibulare
Tulburări cardiace Palpitaţii, prelungire a intervalului QT Mai puţin frecvente
corectat, modificări ale electrocardiogramei,
tahicardie, tahiaritmie, fibrilaţie atrială*
Extrasistole ventriculare, angină pectorală Rare
Tulburări vasculare Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, Disfonie Frecvente
toracice şi mediastinale Tuse, tuse productivă, iritaţie faringiană, Mai puţin frecvente
crize de astm bronşic
Bronhospasm paradoxal Rare
Dispnee, exacerbare a astmului bronşic Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, Mai puţin frecvente
senzaţie de arsură la nivelul buzelor, greaţă,
disgeuzie
Afecţiuni cutanate şi ale Prurit, erupţii cutanate tranzitorii, Mai puţin frecvente
ţesutului subcutanat hiperhidroză, urticarie
Angioedem Rare
Tulburări Spasme musculare, mialgie Mai puţin frecvente
musculoscheletice şi ale Încetinire a procesului de creştere la copii şi Foarte rare
ţesutului conjunctiv adolescenţi
Tulburări renale şi ale Nefrită Rare
căilor urinare
Tulburări generale şi la Edem periferic Foarte rare
nivelul locului de
administrare
Investigaţii diagnostice Creştere a valorii proteinei C reactive, Mai puţin frecvente
creştere a numărului de trombocite, creştere
a concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă,
creştere a insulinemiei, creştere a
concentraţiei corpilor cetonici în sânge,
scădere a valorii cortizolului în sânge*
Creştere a tensiunii arteriale, scădere a Rare
tensiunii arteriale
Scădere a densităţii osoase Foarte rare
* Un caz de pneumonie non – grav a fost raportat la un pacient tratat cu dipropionat de
beclometazonă/formoterol într-un studiu clinic pivot efectuat la pacienți cu BPOC. Alte reacții
adverse observate la dipropionat de beclometazonă/formoterol în studiile clinice efectuate la
pacienți cu BPOC au fost reducerea cortizolemiei și fibrilație atrială.
Similar altor terapii administrate inhalator, este posibil să apară bronhospasm paradoxal (vezi pct.
4.4).
Dintre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt:
hipokaliemie, cefalee, tremor, palpitaţii, tuse, spasme musculare şi prelungire a intervalului QTc.
Reacţiile adverse asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt:
infecţii fungice ale cavităţii bucale, candidoză bucală, disfonie, iritaţie faringiană.
Disfonia şi candidoza pot fi ameliorate prin gargară sau clătirea gurii cu apă sau prin spălarea dinţilor
după utilizarea medicamentului. Candidoza simptomatică poate fi tratată cu ajutorul terapiei topice
antimicotice, continuându-se tratamentul cu dipropionat de beclometazonă/formoterol.
Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu, dipropionat de
beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari, prescrise pentru
perioade lungi de timp; acestea pot include supresie a glandelor suprarenale, scădere a densităţii
minerale osoase, încetinire a creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi pct. 4.4).
Reacţiile de hipersensibilitate includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem, dar poate să
apară şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului.
Copii și adolescenți
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronșic, profilul de
siguranță al dipropionatului de beclometazonă/formoterol nu a fost diferit de cel al monoterapiei cu
dipropionat de beclometazonă.
Formularea dipropionatului de beclometazonă/formoterol experimentală pentru copii şi adolescenţi
care conține dipropionat de beclometazonă/formoterol și fumarat de formoterol 50/6 micrograme per
doză administrată la copii cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 5-11 ani pe o perioadă de tratament
de 12 săptămâni, a arătat un profil de siguranță similar cu medicamentele cu autorizație de punere pe
piață care conțin formoterol și dipropionat de beclometazonă/formoterol separat.
Cu toate acestea, aceeași formulare pentru copii şi adolescenţi care conține dipropionat de
beclometazonă/formoterol 50/6 micrograme administrată copiilor cu astm bronşic cu vârste cuprinse
între 5-11 ani pe o perioadă de peste 2 săptămâni nu a demonstrat non-inferioritate privind rata de
creştere a membrului inferior față de combinația liberă de formoterol și dipropionat de beclometazonă
utilizate în monoterapie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Doze cumulate de dipropionat de beclometazonă/formoterol administrate inhalator de până la 12
pulverizări (total dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, formoterol 72 micrograme) au fost
studiate la pacienţii cu astm bronşic. Tratamentele cumulative nu au determinat modificări ale
semnelor vitale şi nici nu s-au observat reacţii adverse severe sau grave.
Dozele excesive de formoterol pot determina efecte caracteristice agoniştilor beta -adrenergici: greaţă,
vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungire a
intervalului QTc, acidoză metabolică, hipokaliemie, hiperglicemie.
În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave
trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare,
dar numai cu maximă prudenţă, deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina
bronhospasm. Valorile kaliemiei trebuie monitorizate.
Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina
supresia temporară a funcţiei glandelor suprarenale. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă,
deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului
plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla
astmul bronşic.
Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei
suprarenale (vezi pct. 4.4.). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei.
Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii;
adrenergice, inhalatorii, adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente cu excepţia
anticolinergicelor, codul ATC: R03AK08.
Mecanism de acțiune şi efecte farmacodinamice
Beclometazonă/Formoterol Cipla conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol. Aceste două
substanţe active au moduri de acţiune diferite. Similar altor combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi
beta -agonişti, se pot observa efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea episoadelor de exacerbare
ale astmului bronşic.
Dipropionat de beclometazonă
Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune
antiinflamatorie de tip glucocorticoid la nivel pulmonar, determinând ameliorarea simptomelor şi
reducerea exacerbărilor astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu
administrarea sistemică de corticosteroizi.
Formoterol
Formoterolul este un agonist beta -adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede a
bronhiilor la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se
instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după o
doză unică.
Eficacitate și siguranță clinică
ASTM BRONŞIC
Eficacitatea clinică a dipropionat de beclometazonă/formoterol în terapia de întreținere
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului la dipropionatul de beclometazonă a ameliorat
simptomele astmului bronşic şi funcţia pulmonară şi a redus numărul exacerbărilor.
Într-un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, efectul dipropionat de beclometazonă/formoterol
asupra funcţiei pulmonare a fost cel puţin egal cu efectul asocierii de dipropionat de beclometazonă şi
formoterol administrate individual şi a depăşit efectul dipropionatului de beclometazonă în
monoterapie.
Eficacitatea clinică a dipropionat de beclometazonă/formoterol în terapia de întreținere și de
ameliorare
Într-un studiu cu grupuri paralele în care au fost incluși 1701 pacienți cu astm bronșic, pe durata a 48
săptămâni, eficacitatea dipropionat de beclometazonă/formoterol administrat ca terapie de întreținere
(1 puf de două ori pe zi) și ca terapie de ameliorare (până la un total de 8 pufuri pe zi) a fost
comparată cu dipropionat de beclometazonă/formoterol administrat ca terapie de întreținere (1 puf de
două ori pe zi) și salbutamol la nevoie, la pacienții adulți cu astm bronșic moderat sau sever
necontrolat. Rezultatele au arătat că dipropionat de beclometazonă/formoterol administrat ca terapie
de întreținere și ameliorare a prelungit semnificativ perioada până la prima exacerbare severă (*) în
comparație cu dipropionat de beclometazonă/formoterol administrat ca terapie de întreținere și
salbutamol la nevoie (p < 0,001 pentru ambele populații ITT și PP). Rata exacerbărilor severe pe
pacient/an a fost redusă semnificativ în grupul de terapie de întreținere și ameliorare, comparativ cu
grupul de terapie cu salbutamol: respectiv, 0,1476 vs 0,2239 (reducere semnificativ statistică p <
0,001). Pacienții din grupul de terapie cu dipropionat de beclometazonă/formoterol administrat ca
terapie de întreținere și ameliorare au obținut o îmbunătățire clinică semnificativă a controlului
astmului bronșic. Media administrărilor inhalatorii zilnice ca terapie de ameliorare și proporția
pacienților care au utilizat terapia de ameliorare a scăzut similar în ambele grupuri.
Notă*: exacerbările severe au fost definite ca deteriorarea astmului bronșic, având ca rezultat
spitalizarea sau tratamentul în departamentul de urgență sau administrarea sistemică de steroizi pentru
mai mult de 3 zile.
Într-un alt studiu clinic, la pacienții cu astm bronșic la care a fost utilizată metacolină pentru a induce
bronhoconstricție, administrarea unei doze unice de dipropionat de beclometazonă/formoterol
100/6 micrograme a avut un efect bronhodilatator rapid și a determinat ameliorarea rapidă a
simptomelor de dispnee, similar cu o doză salbutamol 200 µg.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la pacienții adolescenți cu astm bronşic
dipropionatul de beclometazonă/formoterol 100/6 micrograme nu a fost superior monoterapiei cu
beclometazonă dipropionat, nici în ceea ce privește parametrii funcției pulmonare (variabilă
principală: schimbarea PEF de la valoarea inițială dimineața înainte de utilizarea dozei), eficacitate
secundară variabile și nici de rezultat clinic.
Efectul bronhodilatator al unei doze unice de dipropionat de beclometazonă/formoterol
din formularea experimentală pediatrică care conține beclometazonă dipropionat și formoterol 50/6
micrograme per doză, administrată cu Aerochamber Plus la copii cu astm bronșic cu vârste cuprinse
între 5 și 11 ani, a fost evaluat în comparație cu combinația liberă existentă pe piaţă de beclometazonă
dipropionat și formoterol. Non-inferioritatea dipropionat de beclometazonă/formmoterol 50/6 față de
combinația liberă a fost demonstrată în termeni de VEMS mediu evaluat la 12 ore după administrarea
dozei, dimineața, deoarece limita inferioară de încredere IÎ 95% a diferenței medii ajustate a fost –
0,047 l, mai mare decât limita anticipată de non-inferioritate de – 0,1 l.
Administrarea cu Aerochamber Plus de dipropionat de beclometazonă/formoterol din formularea
pediatrică 50/6 micrograme per doză la copii cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, pe
parcursul a 12 săptămâni de tratament, nu a demonstrat superioritate față de monoterapia cu
dipropionat de beclometazonă și nu a arătat non-inferioritate față de combinația liberă de dipropionat
de beclometazonă și formoterol, în ceea ce privește parametrul funcției pulmonare (variabilă primară:
modificare a VEMS dimineața, înainte de utilizarea dozei).
BPOC
Într-un studiu realizat pe o perioadă de 48 săptămâni, a fost evaluat efectul asupra funcției plămânilor
și asupra ratei de exacerbare (definită ca numărul de cure de corticosteroizi cu administrare orală
și/sau cure de antibiotice și/sau spitalizări) la pacienți cu BPOC severă (30% Într-un studiu pivot s-a demonstrat o îmbunătățire a funcției pulmonare (obiectivul principal modificare a VEMS înainte de utilizarea dozei), comparativ cu formoterol, după 12 săptămâni de tratament (o creștere medie între dipropionat de beclometazonă/formoterol și formoterol: 69 ml) precum și la fiecare control clinic, pe durata întregului tratament (48 săptămâni). Studiul a demonstrat că media exacerbărilor pe pacient/an (rata exacerbării, co-obiectiv principal) a fost statistic redusă cu dipropionat de beclometazonă/formoterol, în comparație cu tratamentul cu formoterol (rata medie ajustată 0,80, comparativ cu 1,12 în grupul de tratament cu formoterol, rata ajustată 0,72, p< 0,001) pe o perioadă de tratament de 48 săptămâni, pentru un total de 1199 pacienți cu BPOC severă. În plus, dipropionat de beclometazonă/formoterol a prelungit statistic semnificativ timpul până la prima exacerbare, comparativ cu formoterolul. Superioritatea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu formoterol, a fost confirmată în termeni de rata exacerbării în subgrupurile de pacienți cărora li s-a administrat (în jur de 50% pe fiecare braț) sau nu bromură de tiotropiu ca și medicație concomitentă. Un alt studiu pivot, care a avut trei brațe, randomizat, paralel, efectuat la 718 pacienți a confirmat superioritatea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu formoterol, în ceea ce privește modificarea VEMS înainte de utilizarea dozei, la sfârșitul tratamentului (48 săptămâni) și a demonstrat non-inferioritatea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu budesonidă/formoterol combinație în doză fixă pentru aceeași parametri. Expunerea sistemică la substanţele active dipropionat de beclometazonă şi formoterol din combinaţia fixă dipropionat de beclometazonă/formoterol a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. În cadrul unui studiu de farmacocinetică efectuat la subiecţi sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de dipropionat de beclometazonă/formoterol combinaţie fixă (4 pufuri a 100/6 micrograme) sau o doză unică de dipropionat de beclometazonă CFC (4 pufuri a 250 micrograme) şi formoterol HFA (4 pufuri a 6 micrograme), aria de sub curbă (ASC) a principalului metabolit activ al dipropionatului de beclometazonă (beclometazonă-17-monopropionat) şi concentraţia sa plasmatică maximă au fost cu 35% şi, respectiv 19%, mai mici în cazul combinaţiei fixe, faţă de formularea CFC de dipropionat beclometazonă non-extrafină; spre deosebire de aceasta, rata absorbției a fost mai rapidă (0,5 ore faţă de 2 ore) în cazul combinaţiei fixe faţă de monoterapia cu formularea CFC de dipropionat beclometazonă non-extrafină. În cazul formoterolului, concentrația plasmatică maximă a fost similară după administrarea combinaţiei fixe sau a combinației extemporanee, iar expunerea sistemică a fost uşor mai mare după administrarea dipropionat de beclometazonă/formoterol, comparativ cu combinația extemporanee. Nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (sistemice) între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol. Utilizarea dispozitivului de tip spacer AeroChamber Plus a crescut aportul la nivel pulmonar al metabolitului activ a dipropionatului de beclometazonă, beclometazonă 17-monopropionat şi al formoterolului cu 41% şi, respectiv 45%, în comparaţie cu utilizarea unui inhalator standard, în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi. Expunerea sistemică totală a fost nemodificată pentru formoterol, redusă cu 10% pentru metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat şi crescută pentru propionatul de beclometazonă nemodificat. Într-un studiu care evalua depunerea pulmonară la pacienți cu BPOC stabilă, voluntari sănătoși și pacienți cu astm bronșic, s-a demonstrat că o medie de 33% din doza nominală este depozitată în plămânii pacienților cu BPOC, comparativ cu 34% la voluntarii sănătoși și 31% la pacienții cu astm bronșic. Expunerea plasmatică la beclometazonă-17-monopropionat și formoterol este comparabilă în cadrul celor trei grupuri, timp de 24 ore după prima inhalare. Expunerea totală la dipropionat de beclometazonă a fost mai mare la pacienții cu BPOC, comparativ cu pacienții cu astm bronșic sau voluntarii sănătoși. Copii şi adolescenţi Combinația dipropionat de beclometazonă/formoterol nu a fost bioechivalentă cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă în formulare extrafină și formoterol dacă a fost administrată adolescenților cu astm bronşic cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani într-un studiu farmacocinetic cu doză unică (4 pufuri a 100/6 micrograme). Acest rezultat a fost obținut independent dacă a fost utilizat sau nu un dispozitiv tip spacer (AeroChamber Plus). Dacă nu a fost utilizat un dispozitiv tip spacer, datele disponibile indică o concentrație plasmatică maximă mai mică a componentei corticoide inhalate prin utilizarea combinației dipropionat de beclometazonă/formoterol, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctelor raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru C de beclometazonă 17-monopropionat [B17MP] 84,38% , max IÎ 90% 70,22; 101,38). Când combinația dipropionat de beclometazonă/formoterol a fost utilizată cu un dispozitiv tip spacer, concentrația plasmatică maximă a formoterolului a fost crescută cu aproximativ 68%, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru C max 168,41, IÎ 90% 138,2; 205,2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor diferențe în cazul utilizării cronice. Expunerea sistemică totală la formoterol (ASC ) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, 0-t indiferent dacă a fost utilizat sau nu un dispozitiv tip spacer. Pentru beclometazonă 17- monopropionat, echivalența a fost demonstrată numai atunci când nu a fost utilizat un dispozitiv tip spacer, în timp ce IÎ 90% pentru ASC a fost ușor în afara intervalului de echivalență când a fost 0-t utilizat un dispozitiv tip spacer (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate 89,63%, IÎ 79,93; 100,50). Combinația dipropionat de beclometazonă/formoterol utilizată fără un dispozitiv tip spacer la adolescenți a produs o expunere sistemică totală (ASC ) la beclometazonă 17-monopropionat sau 0-t echivalent la formoterol mai mică, în comparație cu cea observată la adulți. Mai mult decât atât, concentrațiile medii plasmatice maxime (C ) pentru ambele substanțe au fost mai mici la max adolescenți, decât la adulți. Într-un studiu farmacocinetic cu doză unică, formularea experimentală pediatrică care conține dipropionat de beclometazonă/formoterol de 50/6 micrograme per doză administrată cu Aerochamber Plus nu a fost bioechivalentă cu o combinație liberă de dipropionat de beclometazonă și formoterol administrat la copiii cu astm bronşic cu vârste cuprinse între 5 și 11 ani. Rezultatele studiului indică o reducere a ASC și a concentrației plasmatice maxime a componentei corticoide 0-t inhalate în cazul utilizării dipropionat de beclometazonă/formoterol 50/6, în comparație cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor mijloacelor geometrice ajustate pentru ASC 0-t beclometazonă-17-monopropionat : 81%, IÎ 90 % 69,7; 94,8; C : 82%, IÎ 90 % 70,1; 94,7). max Expunerea sistemică totală la formoterol (ASC ) a fost echivalentă cu cea a combinației libere, în 0-t timp ce C a fost ușor mai mică pentru dipropionat de beclometazonă/formoterol 50/6, în comparație max cu combinația liberă (estimarea punctuală a raporturilor dintre mijloacele geometrice ajustate înseamnă 92%, IÎ 90 % 78; 108). Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un pro-medicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizilor, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ beclometazonă-17-monopropionat, care are o activitate antiinflamatorie locală mai puternică, comparativ cu pro-medicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbţie, distribuţie şi metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este rapid absorbit prin plămâni; înainte de absorbţie, are loc metabolizarea extensivă cu formarea metabolitului său activ beclometazonă-17-monopropionat, prin intermediul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din absorbţia pulmonară (36%) şi gastro-intestinală a dozei înghiţite. Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă înghițit este, totuși, neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17-monopropionat determinând absorbţia a 41% din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută după inhalare este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală de dipropionat de beclometazonă nemodificat şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. După administrarea intravenoasă, distribuţia dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului său activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic mare (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie mai mare la nivelul ţesuturilor pentru metabolitul său activ (424 l). Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută. Eliminare Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi, respectiv beclometazonă-17-monopropionat. Grupe speciale de pacienţi Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, plămâni şi ficat, pentru a genera mai mulţi compuşi polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi activi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Formoterol Absorbţie şi distribuţie După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament nemodificat se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice a formoterolului este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii plasmatice obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 μg fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat extensiv, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O-demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere uscată a crescut liniar în intervalul de doze cuprins între 12 şi 96 μg. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv, total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 μg de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină. Procentul relativ al celor doi enantiomeri a rămas constant în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrarea orală (40 până la 80 μg), 6% până la 10% din doză a fost detectată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. Un total 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/min. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică/renală Parametrii farmacocinetici ai formoterolului nu au fost studiaţi la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu toate acestea, deoarece formoterolul este eliminat în principal pe cale hepatică, este aşteptată o expunere sistemică crescută la pacienţii cu ciroză hepatică severă. Toxicitatea dipropionatului de beclometazonă şi a formoterolului administrate în combinaţie sau separat, observată în studiile efectuate la animale, a fost reprezentată, în principal, de efecte asociate cu activitatea farmacologică exagerată. Acestea apar ca urmare a activităţii imunosupresoare a dipropionatului de beclometazonă şi a efectelor cardiovasculare cunoscute ale formoterolului, evidente în principal la câine. Nici creşterea toxicităţii, nici evenimente neaşteptate nu au fost observate după administrarea combinaţiei. Studiile privind efectele asupra funcției de reproducere la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu scăderea fertilităţii la femele, şi toxicitate embriofetală. Este cunoscut că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi întârzierea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să se datoreze dipropionatului de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat creşterea duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta -simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate în cazurile în care concentraţiile plasmatice de formoterol erau mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu dipropionat de beclometazonă/formoterol. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu dipropionat de beclometazonă/formoterol în combinaţie nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale raportate pentru componentele individuale nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. Datele preclinice referitoare la propulsorul HFA-134a, fără CFC, nu relevă niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Norfluran (HFA-134a) Etanol anhidru Acid clorhidric Nu este cazul. 21 luni Înainte de eliberarea către pacient: A se păstra la frigider la 2°C – 8°C timp de maxim 18 luni. După eliberarea din farmacie: A se păstra la temperaturi sub 25°C timp de maxim 3 luni. Flaconul conţine un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi peste 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu de 19 ml, închis cu o valvă dozatoare şi introdus într-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, cu indicator de doze prevăzut cu o piesă bucală și cu un capac de protecție din plastic. Mărimi de ambalaj: 1 flacon presurizat care asigură 120 doze sau 2 flacoane presurizate care asigură câte 120 doze fiecare Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Pentru farmacişti Notați pe ambalaj data la care ați distribuit inhalatorul pacientului. Asigurați-vă că între data distribuirii şi data expirării tipărită pe ambalaj este o perioadă de minim 3 luni. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Cipla Europe NV De Keyserlei 58-60 box 19 Antwerp, 2018 Belgia 15309/2024/01-02 Data primei autorizări: februarie 2024 Februarie 20245.2 Proprietăți farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranță
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
6.2 Incompatibilități
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
6.5 Natura și conținutul ambalajului
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor <și alte instrucțiuni de manipulare>
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI