Prospect AUGMENTIN ES 600 mg/42,9 mg/ 5 ml pulbere pentru suspensie orală
Producator: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited,
Clasa ATC: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7850/2015/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AUGMENTIN ES 600 mg/42,9 mg/ 5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
După reconstituire, fiecare ml de suspensie orală conţine amoxicilină trihidrat, echivalent cu 120 mg amoxicilină
şi clavulanat de potasiu, echivalent cu 8,58 mg acid clavulanic.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de suspensie orală conţine aspartam 2,72 mg (E951). Aroma din Augmentin ES conţine maltodextrină
(glucoză) (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin ES este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene la copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi
cu o greutate mai mică de 40 kg, infecţii produse sau care se crede că ar putea fi produse de către Streptococcus
pneumoniae penicilino-rezistent (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
• Otită acută medie
• Pneumonie dobândită în comunitate
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care dozele
sunt declarate pe componente individuale.
Selectarea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4)
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără reevaluare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul
prelungit).
Adulţi, copii şi adolescenţi ≥ 40 kg:
Nu există experienţă cu Augmentin ES suspensie la adulţi, copii şi adolescenţi cu greutate ≥ 40 kg şi, de aceea,
nu pot fi făcute recomandări privind doza.
Copii şi adolescenţi < 40 kg (cu vârsta ≥ 3 luni)
Doza recomandată de Augmentin ES suspensie este de 90/6,4 mg/kg şi zi în două prize.
Nu există date clinice referitoare la Augmentin ES la copii cu vârsta mai mică de 3 luni.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, utilizarea de Augmentin ES nu este recomandată,
deoarece nu sunt disponibile date privind ajustarea dozei.
Insuficienţă hepatică
Este necesară administrarea cu prudenţă şi monitorizarea funcţiei hepatice la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi
4.4).
Mod de administrare
Augmentin ES se administrează pe cale orală
Augmentin ES trebuie administrat în timpul mesei pentru a reduce potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală.
A se agita pentru afânarea pulberii, a se adăuga apă conform recomandărilor, a se răsturna şi a se agita.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucţiuni privind modul de reconstituire al medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Antecedente de reacţii grave de hipersensibilitate (de exemplu anafilaxie) la alte antibiotice beta-lactamice (de
exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct.
4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă
legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice
(vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii trataţi cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacţii anafilactice şi
reacţii adverse cutanate severe) grave şi ocazional letale. De asemenea, reacțiile de hipersensibilitate pot evolua la
sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate determina apariţia infarctului miocardic (vezi pct. 4.8). Este
mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi la
persoanele cu teren atopic. Sindromul de enterocolită indusă de medicamente (SEIM) a fost raportat în principal
la copiii cărora li s-a administrat amoxicilină (vezi pct. 4.8). SEIM este o reacție alergică care are ca simptom
principal vărsăturile prelungite (1-4 ore după administrare), în absența simptomelor alergice cutanate sau
respiratorii. Alte simptome pot include dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterială sau leucocitoză cu
neutrofilie. Au existat cazuri grave, inclusiv progresie la șoc. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu
asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism(e) sensibil(e) la amoxicilină,
atunci trebuie luată în considerare trecerea de la asocierea amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, în acord cu
recomandările oficiale.
Pot apărea convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari (vezi pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă deoarece
apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea riscului
de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un simptom al
pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea
tratamentului cu Augmentin ES şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu tratamentul
prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi adolescenţi. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se
manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile.
Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit
aproape întotdeauna la pacienţii cu afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute
ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv
amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este
importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după
administrarea oricărui antibiotic. În cazul în care colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu amoxicilină-
acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie urmat sfatul unui medic şi început un tratament corespunzător.
Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi sistemelor,
inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de
anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute), mai ales
în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se
păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată periodic permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.8. şi
4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente care
conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care
pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin ES poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienţi
trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate
reacţii încrucişate între polizaharide non- Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Augmentin ES pulbere pentru suspensie orală conţine aspartam 2,72 mg (E951) per ml, sursă de fenilalanină.
Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu fenilcetonurie. Nu există date non-clinice sau
clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu vârsta sub 12 săptămâni.
Augmentin ES conţine maltodextrină (glucoză). Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu
trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta
interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol
sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă,
timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de
amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreția metotrexatului, determinând o potenţială creştere a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi prelungite de
amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienţii trataţi cu micofenolat mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor
metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după iniţierea tratamentului cu amoxicilinã plus acid clavulanic,
administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentraţiei înaintea administrării următoarei doze să nu
exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de
micofenolat mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se
recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat
următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea
embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii
congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrană fetală înainte de termen s-a
raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de
enterocolită necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este
considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în laptele uman (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a diareei şi infecţiilor fungice la
nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de
sensibilizare. Amoxicilina/acidul clavulanic trebuie administrat în timpul perioadei de alăptare după evaluarea
raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa capacitatea
de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diareea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt listate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea de după punerea pe piaţă, sortate
conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Rare (≥1/10000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvenţă
Proliferarea excesivă a microorganismelor Cu frecvenţă necunoscută
rezistente
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rară
Trombocitopenie Rară
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungire a timpului de sângerare şi a timpului Cu frecvenţă necunoscută
de protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar9
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecventă
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii1 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace
Sindromul Kounis Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Frecventă
Greaţă2 Frecventă
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecventă
Colită asociată cu antibioticele3 Cu frecvenţă necunoscută
Sindromul de enterocolită indusă de Cu frecvenţă necunoscută
medicamente
Pancreatită acută Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Modificări de culoare ale dinţilor4 Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale AST şi/sau ALT5 Mai puţin frecvente
Hepatită6 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 7
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecventă
Prurit Mai puţin frecvent
Urticarie Mai puţin frecventă
Eritem polimorf Rar
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută Cu frecvenţă necunoscută
(PEGA)1
Reacţie la medicament asociată cu eozinofilie şi Cu frecvenţă necunoscută
simptome sistemice (RMESS)
Boala cu IgA liniară Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute)8 Cu frecvenţă necunoscută
1A se vedea pct. 4.4
2Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale
sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic
în timpul mesei.
3Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4).
4Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi
adolescenţi. O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor,
deoarece acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.
5O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu
antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
6Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor
(vezi pct. 4.4).
7Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt
(vezi pct. 4.4).
8A se vedea pct. 4.9
9A se vedea pct. 4.3 şi 4.4
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. În cazul utilizării de
amoxicilină, a fost observată cristalurie, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot apărea convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe cale
intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Tratamentul este simptomatic pentru manifestările gastro-intestinale, ţinând cont de echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime
(deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian,
care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului
duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul activităţii
amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta-lactamaze,
prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care concentraţia
plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Cele două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic sunt:
• Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către
acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenţa
bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST)
versiunea 12
Microorganism Valorile critice ale CMI (mg/l)
Sensibil ≤ Rezistent >
Enterobacterales în infecţiile 321 321
necomplicate ale tractului urinar
Staphylococcus spp. Notă2,3,4 Notă2,3,4
Enterococcus spp.5 41,6 81,6
Streptococcus grupele A, B, C şi G7 Notă8 Notă8
Streptococcus pneumoniae7 0,51 11
Streptococi din grupul Viridans7 Notă9,10 Notă9,10
Haemophilus influenzae 0,0011 21
Moraxella catarrhalis 11 11
Pasteurella multocida 11 11
Burkholderia pseudomallei 0,0011 81
Valori critice neraportate la specie 21 81
1 Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia plasmatică de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2 Majoritatea S. aureus sunt producătoare de penicilinază, iar unele sunt rezistente la meticilină.
Oricare dintre aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină,
ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Izolatele care sunt testate ca fiind sensibile la
benzilpenicilină și cefoxitină, pot fi raportate ca fiind sensibile la toate penicilinele. Izolatele care
sunt testate ca fiind rezistente la benzilpenicilină, dar sensibile la cefoxitină sunt sensibile la
combinații de inhibitori de beta-lactam beta-lactamaze, izoxazolilpeniciline (oxacilină,
cloxacilină, dicloxacilină și flucloxacilină) și nafcilină. Pentru agenții administrați pe cale orală,
trebuie acordată atenție pentru a obține o expunere suficientă la locul infecției. Izolatele care sunt
testate ca fiind rezistente la cefoxitină, sunt rezistente la toate penicilinele.
3 Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenți la meticilină.
Oricare dintre aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină,
ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Nicio metodă disponibilă în prezent nu poate
detecta în mod fiabil producția de penicilinază la toate speciile de stafilococi, dar rezistența la
meticilină poate fi detectată cu cefoxitină, așa cum a fost descrisă.
4 S. saprophyticus sensibili la ampicilină sunt mecA- negativ și sensibili la ampicilină, amoxicilină
și piperacilină (cu sau fără un inhibitor de beta-lactamază).
5 Valorile critice ale aminopenicilinei pentru enterococi au la bază administrarea intravenoasă.
Administrarea orală este relevantă numai pentru infecțiile tractului urinar.
6 Sensibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază)
poate fi derivată din cea la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E.
faecalis (confirmați cu CMI), dar frecventă la E. faecium.
7 Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu aduce beneficii clinice.
8 Sensibilitatea grupelor de streptococi A, B, C şi G la peniciline este derivată din sensibilitatea la
benzilpenicilină (alte indicații decât meningită) cu excepția fenoximetilpenicilinei și
izoxazolilpenicilinelor pentru streptococul de grup B.
9 Benzilpenicilina (CMI sau difuziune pe disc) poate fi utilizată pentru a depista rezistența la beta-
lactamice a streptococilor din grupul viridans. Izolatele clasificate cu testul de screening ca fiind
negative, pot fi raportate sensibile la medicamentele beta-lactamice pentru care sunt înregistrate
valori critice clinice (inclusiv cele cu „Notă”). Izolatele clasificate ca fiind pozitive la screening
trebuie testate pentru sensibilitate la agenți individuali sau raportate ca fiind rezistente.
10 Pentru izolatele negative de screening pentru benzilpenicilină (zona de inhibare ≥18 mm sau CMI
≤0,25 mg/l), sensibilitatea poate fi dedusă din benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele
pozitive de screening pentru benzilpenicilină (zona de inhibiție <18 mm sau cmi> 0,25 mg/l),
sensibilitate este dedusă din ampicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie,
trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea
antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) $
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Klebsiella pneumoniae
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Legionella pneumophila
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Toţi stafilococii meticilino- rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1Această formulare de amoxicilină/acid clavulanic poate să nu fie potrivită pentru
tratamentul infecţiilor cu Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilină
(vezi pct. 4.1).
2În unele ţări ale Uniunii Europene, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10%
tulpini cu sensibilitate scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt
absorbite rapid şi eficient pe cale orală. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă
o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul
de atingere a concentraţiei plasmatice de vârf (T ) pentru ambele este de aproximativ o oră.
max
Valorile medii ale parametrilor farmacocinetici sunt prezentate mai jos pentru Augmentin ES administrat la copii
şi adolescenţi, în doze de 45 mg/3,2 mg/kg la fiecare 12 ore.
Medicament C T * ASC T
max max (0-t) 1/2
administrat (µg/ml) (ore) (µg x (ore)
oră/ml)
Amoxicilină
Augmentin ES în 15, 7 2,0 59,8 1,4
doză de 45 mg/kg + 7,7 (1,0-4,0) + 20,0 +0,35
AMX şi 3,2 mg/kg
Acid clavulanic
AC la interval de 12
ore 1,7 1,1 4,0 1,1 +
+ 0,9 (1,0 – 4,0) + 1,9 0,29
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Mediana (gama)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic sunt
similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de
acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi 18% din cantitatea
totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine.
Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru
acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist,
ţesut abdominal, piele, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu
este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate din
medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în laptele
uman. De asemenea pot fi detectate în laptele uman urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu 10 până
la 25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om şi este eliminat pe cale urinară şi în
fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat atât pe
cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ o oră şi un
clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi
aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore
după administrarea unui singur comprimat de Augmentin 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au
observat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o
perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în
primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului clavulanic
(vezi pct. 4.5).
Vârsta
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii
mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv noi-născuţii prematuri) în prima săptămână de
viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii
renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este
necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin şi
feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului
clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei renale.
Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului
clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din
insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate
de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie monitorizată
la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă farmacologică, de
genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câini cu amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie
gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină/acid clavulanic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Aspartam (E951)
Gumă xanthan
Dioxid de siliciu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Carmeloză sodică
Aromă artificială de căpşuni, cremă (incluzând maltodextrină)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere pentru suspensie orală: 2 ani
Suspensia reconstituită trebuie păstrată la 2°C – 8°C (dar nu congelată) până la maxim 10 zile.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se păstra la temperaturi de peste 25°C.
Pentru condiţiile de păstrare ale produsului medicamentos reconstituit, vezi punctul 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă transparentă conţinând pulberea necesară pentru reconstituirea suspensiei a 50 ml, 75 ml, 100
ml sau 150 ml, cu un capac din plastic prevăzut cu sistem de siguranţă pentru copii şi sigiliu cu folie de etanşare,
detaşabil. Acestea pot fi furnizate cu o linguriţă dozatoare din plastic.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
A se verifica dacă sigiliul cu folie este intact înainte de utilizare. La momentul preparării, a se agita flaconul pentru
afânarea pulberii şi a se îndepărta sigiliul cu folie. A se adăuga apă (conform recomandării de mai jos). A se reataşa
capacul flaconului, a se răsturna şi a se agita bine.
Ca alternativă, a se umple flaconul cu apă până aproape de semnul de pe eticheta flaconului. A se reataşa capacul
flaconului, a se răsturna şi a se agita bine, apoi a se umple cu apă exact până la semn. A se reataşa capacul
flaconului, a se răsturna şi a se agita bine din nou.
Concentraţie Volumul de apă care trebuie Volumul final al suspensiei orale
adăugat la reconstituire (ml) reconstituite (ml)
600 mg/42,9 mg/5 ml 50 50
70 75
90 100
135 150
A se agita bine flaconul înainte de fiecare utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited,
12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7850/2015/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizației – Iunie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024