Prospect Augmentin 875 mg/125 mg comprimate filmate
Producator: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Clasa ATC: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8164/2015/01-12 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Augmentin 875 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amoxicilină 875 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic 125
mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat cu formă de capsulă, de culoare albă sau aproape albă, ştanţat cu AC pe ambele feţe şi cu o
linie mediană pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit mai uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi
5.1).
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otită medie acută
• Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice (EABPOC)/exacerbări acute ale bronşitei
cronice (EABC) (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe cu
celulită difuzantă
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care dozele
sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4)
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Augmentin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de
amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală zilnică de
1750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic cu administrare de două ori pe zi şi 2625 mg amoxicilină/375 mg
acid clavulanic cu administrare de trei ori pe zi, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală zilnică de 1000-2800
mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se
consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de
Augmentin, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară
(vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de exemplu,
osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără
examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg
Doze recomandate:
• doza standard (pentru toate indicaţiile): 875 mg/125 mg de două ori pe zi;
• doză mai mare (în special pentru infecţii precum otită medie, sinuzită, infecţii ale căilor
respiratorii inferioare şi infecţii ale tractului urinar): 875 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau plicuri pentru copii.
Doze recomandate:
• 25 mg/3,6 mg/kg şi zi până la 45 mg/6,4 mg/kg şi zi în două prize;
• pentru unele infecţii (cum sunt otită medie, sinuzită şi infecţii ale căilor respiratorii inferioare) se poate
lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg şi zi în două prize.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu Augmentin
comprimate.
Tabelul de mai jos arată doza administrată (mg/kg/greutate) la copii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg după
administrarea unui singur comprimat de 875 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai
sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5-22,5 (până la 35)
doză (1 comprimat filmat)
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8-3,2 (până la 5)
doză (1 comprimat filmat)
Copiii care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu Augmentin suspensie sau plicuri
pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Augmentin din formulările cu raport 7:1 mai mari de 45
mg/6,4 mg per kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Augmentin din formulările cu raport 7:1 la pacienţii cu
vârsta mai mică de 2 luni. Ca urmare, nu se pot face recomandări privind dozele la această grupă de pacienţi.
Vârstnici
Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, nu este recomandată utilizarea formulărilor de
Augmentin cu un raport amoxicilină: acid clavulanic de 7:1, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind
ajustarea dozelor.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Augmentin se administrează pe cale orală.
Augmentin trebuie administrat în timpul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-
intestinală.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării i.v. şi continuat cu un preparat
oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta-
lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă
legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-lactamice
(vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacţii anafilactice
şi reacţii adverse cutanate severe) grave şi ocazional letale. De asemenea, reacțiile de hipersensibilitate pot
evolua la sindrom Kounis, o reacție alergică gravă care poate determina apariţia infarctului miocardic (vezi pct.
4.8). Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi
la persoanele cu teren atopic. Sindromul de enterocolită indusă de medicamente (SEIM) a fost raportat în
principal la copiii cărora li s-a administrat amoxicilină (vezi pct. 4.8). SEIM este o reacție alergică care are ca
simptom principal vărsăturile prelungite (1-4 ore după administrare), în absența simptomelor alergice cutanate
sau respiratorii. Alte simptome pot include dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterială sau leucocitoză cu
neutrofilie. Au existat cazuri grave, inclusiv progresie spre șoc. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu
asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile
la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină,
conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea acestei formulări de Augmentin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi
patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de beta-
lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru
tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari (vezi pct.
4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă deoarece
apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea riscului
de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un simptom al
pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea
tratamentului cu Augmentin şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu tratamentul
prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi
simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste
până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele
hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape
întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având
potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu utilizarea antibioticelor a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor
antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct.
4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în
timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu
asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi sistemelor,
inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de
anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct. 4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute), mai ales
în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil să se
păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei cu
amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.8. şi 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente care
conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care
pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au
fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu
amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta
interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International Normalised Ratio)
la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă
este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în
cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale
(vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi prelungite de
amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat de mofetil
La pacienții trataţi cu micofenolat mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor
metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după iniţierea tratamentului cu amoxicilină plus acid clavulanic,
administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentraţiei înaintea administrării următoarei doze să nu
exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei de
micofenolat mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se
recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat
următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii
congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de termen s-a
raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de
enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care
este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic asupra
sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi infecţiilor
fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de
sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare numai
după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa
capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă, prezentate
conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvente
Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de Cu frecvenţă necunoscută
protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar8
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii1 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvență necunoscută
Tulburări cardiace
Sindromul Kounis Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă2 Frecvente
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu antibioticele3 Cu frecvenţă necunoscută
Sindromul de enterocolită indusă de medicamente Cu frecvenţă necunoscută
Pancreatită acută Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT4 Mai puţin frecvente
Hepatită5 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic5 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 6
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)1 Cu frecvenţă necunoscută
Reacţie la medicament asociată cu eozinofilie şi Cu frecvenţă necunoscută
simptome sistemice (RMESS)
Boala cu IgA liniară Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute)7 Cu frecvenţă necunoscută
1 A se vedea pct. 4.4
2 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea amoxicilină/acid clavulanic în timpul
mesei.
3 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4).
4 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
5Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
6 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
7 A se vedea pct. 4.9
8 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. În cazul utilizării de
amoxicilină, a fost observată cristalurie, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe cale
intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime
(deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian,
care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului
duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liză celulară şi moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul activităţii
amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime betalactamaze,
prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care concentraţia
plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către
acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenţa
bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind Testarea
Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – (EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (g/ml)
Sensibil Rezistent
Haemophilus influenzae ≤ 0,0011 > 21
Moraxella catarrhalis ≤ 11 > 11
Staphylococcus spp. Nota2a,3a,3b,4 Nota2a,3a,3b,4
Enterococcus spp.7 ≤ 41,5 > 81,5
Streptococcus din grupele A, B, C, G 2b,8 Nota2b Nota2b
(alte indicații decât meningită)
Streptococcus pneumoniae8 ≤ 0,51,6 > 11,6
Enterobacterales în ITU necomplicate ≤ 321 > 321
Anaerobi Gram-negativ ≤ 41 > 81
Anaerobi Gram-pozitiv (cu excepția ≤ 41 > 81
Clostridioides difficile)
Valori critice neraportate la specie ≤ 21 > 81
Streptococi din grupul viridans 8 Nota2a,9 Nota2a,9
Pasteurella multocida ≤ 11 > 11
Burkholderia pseudomallei ≤ 0,0011 > 81
1 Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia plasmatică de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2a Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină. Susceptibilitatea
este derivată din susceptibilitatea la benzilpenicilină.
2b Susceptibilitatea grupelor de streptococi A, B, C şi G la peniciline este derivată din susceptibilitatea la
benzilpenicilină (alte indicații decât meningită) cu excepția fenoximetilpenicilinei și izoxazolilpenicilinelor
pentru streptococul de grup B.
3a Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenţi la meticilină. Oricare dintre
aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină,
piperacilină și ticarcilină. Atunci când stafilococii sunt testați ca fiind sensibili la benzilpenicilină și
cefoxitină, aceștia pot fi raportați ca fiind sensibili la toate penicilinele. Atunci când stafilococii sunt testați ca
fiind rezistenţi la benzilpenicilină, dar sensibili la cefoxitină, sunt susceptibili la combinații de inhibitori de
beta-lactamază, izoxazolilpeniciline (oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină și flucloxacilină) și nafcilină.
Trebuie acordată atenție în cazul medicamentelor administrate pe cale orală, pentru a obține o expunere
suficientă la locul infecției. Atunci când stafilococii sunt testați ca fiind rezistenţi la cefoxitină, sunt rezistenți
la toate penicilinele.
3b Majoritatea stafilococilor coagulazo-negativi sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenți la
meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină,
ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Nicio metodă disponibilă în prezent nu poate detecta în
mod fiabil producția de penicilinază la stafilococi negativi la coagulază, dar rezistența la meticilină poate fi
detectată cu cefoxitină, așa cum a fost descrisă.
4 S. saprophyticus sensibili la ampicilină sunt mecA- negativ și sensibili la ampicilină, amoxicilină și
piperacilină (cu sau fără un inhibitor de beta-lactamază).
5 Susceptibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază) poate fi
derivată din cea la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E. faecalis (confirmați cu
CMI), dar frecventă la E. faecium.
6 Testul de screening cu disc de oxacilină 1 µg sau testul CMI a benzilpenicilinei trebuie utilizat pentru a
exclude mecanismele de rezistență la beta-lactam. Atunci când testul de screening este negativ (zona de
inhibiție pentru oxacilină ≥ 20 mm sau CMI pentru benzilpenicilină ≤ 0,06 mg/l), toate medicamentele beta-
lactamice pentru care sunt disponibile valori critice clinice pot fi raportate ca fiind sensibile, fără a fi necesare
alte teste.
7 Valorile critice ale aminopenicilinei pentru enterococi au la bază administrarea intravenoasă. Administrarea
orală este relevantă numai pentru infecțiile tractului urinar.
8 Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu aduce beneficii clinice.
9 Benzilpenicilina (CMI sau difuziune pe disc) poate fi utilizată pentru a depista rezistența la beta-lactamice a
streptococilor din grupul viridans. Izolatele clasificate cu testul de screening ca fiind negative, pot fi raportate
sensibile la medicamentele beta-lactamice pentru care sunt înregistrate valori critice clinice. Izolatele
clasificate cu testul de screening ca fiind pozitive, trebuie să fie testate pentru sensibilitate pe medicamente
individuale. Pentru izolatele cu testul de screening negativ la benzilpenicilină (CMI ≤ 0,25 mg/l),
susceptibilitatea poate fi derivată din cea la benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele cu testul de
screening pozitiv la benzilpenicilină (CMI > 0,25 mg/l), susceptibilitatea este derivată din cea la ampicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie,
trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea
antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt
absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul
clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice
maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125
mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiţii de repaus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi sunt
prezentate mai jos.
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) Doză C T * ASC T
max max (0-24 ore) 1/2
activă(e) (mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme x (ore)
administrată(e) oră/ml)
Amoxicilină
AMX/ AC 875 11,64±2,78 1,50 53,52±12,31 1,19±0,21
875 mg/125 mg (1,0-2,5)
Acid clavulanic
AMX/ AC 125 2,18±0,99 1,25 10,16±3,04 0,96±0,12
875 mg/125 mg (1,0-2,0)
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu Augmentin sunt similare cu cele obţinute în
cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de amoxicilină
din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină
şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist,
ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi.
Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate din
medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în lapte.
De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu până la
10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în proporţie mare la om şi este eliminat pe cale
urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat atât pe
cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de
aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60-70%
din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul
primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Augmentin 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg.
Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul
clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost
excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului clavulanic
(vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi
2 ani, copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima săptămână de
viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii
renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este
necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin şi
feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului
clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei renale.
Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului
clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele din
insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate
de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice
privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat
iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină/acid clavulanic sau cu componentele sale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Macrogol 4000
Macrogol 6000
Dimeticonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Comprimate filmate ambalate în pachete cu blistere introduse într-o pungă protectoare din aluminiu laminat,
conţinând un desicant trebuie utilizate în cel mult 30 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din poliamidă-Al-PVC/Al conținând 2, 4, 10, 12, 14, 20, 24, 30 sau 100 comprimate filmate.
Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al conţinând 14 comprimate filmate, fiecare blister fiind introdus într-o pungă
protectoare din Al laminat, conţinând un desicant.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24,
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8164/2015/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Septembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2024