Prospect Augmentin 500 mg/125 mg comprimate filmate
Producator: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Clasa ATC: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8395/2015/01-13 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Augmentin 500 mg/125 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine amoxicilină 500 mg sub formă de amoxicilină trihidrat şi acid clavulanic
125 mg sub formă de clavulanat de potasiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat oval, de culoare albă sau aproape albă, ştanţat cu AC pe ambele feţe şi cu o linie mediană
pe una dintre feţe.
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a putea fi înghiţit mai uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Augmentin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2,
4.4 şi 5.1):
• Sinuzită bacteriană acută (diagnosticată corespunzător)
• Otita medie acută
• Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice (EABPOC)/exacerbări acute ale bronşitei
cronice (EABC) (diagnosticate corespunzător)
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Cistită
• Pielonefrită
• Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, mai ales celulită, muşcături de animale, abcese dentare severe
cu celulită difuzantă
• Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.
Trebuie respectate ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care
dozele sunt declarate pe componente individuale.
Alegerea dozei pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:
• Agentul patogen suspicionat şi sensibilitatea sa probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct.
4.4)
• Severitatea şi localizarea infecţiei
• Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.
Utilizarea formulărilor alternative ale Augmentin (de exemplu, a acelora care eliberează doze mai mari de
amoxicilină şi/sau alte rapoarte amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca fiind necesară (vezi pct.
4.4 şi 5.1).
Pentru adulţi şi copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală zilnică
de 1500 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic când este administrată conform recomandărilor de mai jos.
Pentru copii cu greutatea < 40 kg, această formulare de Augmentin eliberează o doză totală zilnică de 2400
mg amoxicilină/600 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos. Când se
consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări
de Augmentin, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie
necesară (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de exemplu,
osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile
fără examinare (vezi punctul 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).
Adulţi şi copii cu greutatea ≥40 kg
O doză de 500 mg/125 mg de trei ori pe zi.
Copii cu greutatea < 40 kg
20 mg/5 mg/kg şi zi până la 60 mg/15 mg/kg şi zi administrată în trei prize.
Copiii pot fi trataţi cu Augmentin comprimate, suspensie sau cu plicuri pentru copii.
Deoarece comprimatele nu pot fi divizate, copiii cu greutatea mai mică de 25 kg nu trebuie trataţi cu
Augmentin comprimate.
Tabelul de mai jos arată doza primită (mg/kg/greutate) de copii cu greutatea de 25 kg până la 40 kg după
administrarea unui singur comprimat de 500 mg/125 mg.
Greutate (kg) 40 35 30 25 Doză unică recomandată
(mg/kg corp) (vezi mai
sus)
Amoxicilină (mg/kg corp) pentru o singură 12,5 14,3 16,7 20,0 6,67-20
doză (1 comprimat filmat)
Acid clavulanic (mg/kg corp) pentru o singură 3,1 3,6 4,2 5,0 1,67-5
doză (1 comprimat filmat)
Copiii cu vârsta de cel mult 6 ani sau care cântăresc mai puţin de 25 kg trebuie să fie trataţi, de preferinţă, cu
Augmentin suspensie sau plicuri pentru copii.
Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Augmentin din formulările cu raport 4:1 mai mari de
40 mg/10 mg/kg şi zi la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozelor.
Insuficienţă renală
Ajustarea dozelor se bazează pe concentraţia maximă recomandată de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (ClCr) mai mare de 30 ml/min.
Adulţi şi copii cu greutatea 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg de două ori pe zi
ClCr < 10 ml /min 500 mg/125 mg o dată pe zi
Hemodializă 500 mg/125 mg la intervale de 24 de ore, plus 500 mg/125 mg în timpul
dializei, repetat la finalul dializei (deoarece sunt scăzute concentraţiile serice
atât ale amoxicilinei cât şi ale acidului clavulanic)
Copii cu greutatea < 40 kg
ClCr: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg de două ori pe zi (maxim 500 mg/125 mg de două ori pe
zi).
ClCr < 10 ml /min 15 mg/3,75 mg/kg ca doză unică zilnică (maxim 500 mg/125 mg).
Hemodializă 15 mg/3,75 mg/kg şi zi, o dată pe zi.
Înainte de hemodializă trebuie administrat 15 mg/3,75 mg/kg. Pentru a
restabili concentraţiile de medicament din circulaţie, trebuie administrată după
hemodializă o altă doză de 15 mg/3,75 mg per kg.
Insuficienţă hepatică
A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Mod de administrare
Augmentin se administrează pe cale orală.
A se administra în timpul mesei pentru a reduce la minim potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală.
Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP-ului corespunzător formulării i.v. şi continuat cu un
preparat oral.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
punctul 6.1.
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate imediată (de exemplu, anafilaxie) la alte antibiotice beta-
lactamice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactami).
Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză
atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta-
lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).
La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacţii
anafilactice şi reacţii adverse cutanate severe) grave şi ocazional letale. De asemenea, reacțiile de
hipersensibilitate pot evolua la sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate determina apariţia
infarctului miocardic (vezi pct. 4.8). Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente
de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Sindromul de enterocolită indusă de
medicamente (SEIM) a fost raportat în principal la copiii cărora li s-a administrat amoxicilină (vezi pct. 4.8).
SEIM este o reacție alergică care are ca simptom principal vărsăturile prelungite (1-4 ore după administrare),
în absența simptomelor alergice cutanate sau respiratorii. Alte simptome pot include dureri abdominale,
diaree, hipotensiune arterială sau leucocitoză cu neutrofilie. Au existat cazuri grave, inclusiv progresie la șoc.
Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie
instituit un tratament alternativ corespunzător.
În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este provocată de un microorganism/microorganisme
sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic
la amoxicilină, conform ghidurilor oficiale.
Utilizarea Augmentin nu este indicată când există un risc mare ca prezumtivii agenţi patogeni să aibă o
sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta-lactamice, care nu este mediată de betalactamaze
sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul
infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze mari (vezi
pct. 4.8).
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă,
deoarece apariţia unei erupţii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de
amoxicilină.
Utilizarea concomitentă de alopurinol în timpul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea
riscului de reacţii cutanate alergice.
Utilizarea prelungită poate să ducă ocazional la proliferarea microorganismelor care nu sunt sensibile.
Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat febril asociat cu pustule poate fi un simptom al
pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită
întreruperea tratamentului cu Augmentin şi contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică
confirmată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu
tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. În cazul tuturor populaţiilor,
semnele şi simptomele apar de obicei în timpul şi la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să
nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile.
Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit
aproape întotdeauna la pacienţii cu afecţiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente
cunoscute ca având potenţial de reacţii hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibioticele a fost raportată aproape în cazul tuturor medicamentelor antibacteriene
incluzând amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De
aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau
după administrarea oricărui antibiotic. Dacă apare colita asociată antibioticelor, tratamentul cu asocierea
amoxicilină/acid clavulanic trebuie imediat întrerupt, trebuie apelat la medic şi început un tratament
corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.
În timpul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi
sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.
La pacienţii trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată prelungirea timpului de
protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent
anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de
anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct.
4.2).
La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute), mai
ales în cazul tratamentului parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină, este recomandabil
să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea
cristaluriei cu amoxicilină. La pacienţii cu sonde urinare, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei
(vezi pct. 4.8. şi 4.9).
Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină în timpul tratamentului cu medicamente care
conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive
care pot să apară în cazul metodelor chimice.
Prezenţa acidului clavulanic din Augmentin poate determina o legare nespecifică a IgG şi albuminei de
membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la
pacienţi trataţi cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu
Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu testul
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. De aceea, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi
cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode
de diagnostic.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale şi antibioticele penicilinice au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta
interacţiuni. Cu toate acestea, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului (International Normalised
Ratio) la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de
amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie
monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii amoxicilinei. În plus, pot fi necesare ajustări ale
dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreţia metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.
Probenecid
Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a
amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate duce la concentraţii sanguine crescute şi
prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacientii trataţi cu micofenolat mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor
metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după iniţierea tratamentului cu amoxicilină plus acid clavulanic,
administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentraţiei înaintea administrării următoarei doze să
nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. De aceea, în mod normal, o schimbare a dozei
de micofenolat mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea,
se recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat
următoare tratamentului antibiotic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea
asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii
congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrane fetale înainte de termen s-a
raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut
de enterocolită necrozantă la nou-născuţi. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în
care este considerată esenţială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic
asupra sugarului alăptat natural). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi natural, a diareei şi
infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul
posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei
de alăptare numai după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pot apărea reacţii adverse (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) sunt diarea, greaţa şi vărsăturile.
Sunt enumerate mai jos RAM provenite din studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă,
prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
A fost utilizată următoarea terminologie pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse.
Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1>
Rare (1/10000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Infecţii şi infestări
Candidoză mucocutanată Frecvente
Proliferarea excesivă a microorganismelor rezistente Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie) Rare
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvenţă necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare şi a timpului de Cu frecvenţă necunoscută
protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar8
Edem angioneurotic Cu frecvenţă necunoscută
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Sindrom asemănător bolii serului Cu frecvenţă necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente
Hiperactivitate reversibilă Cu frecvenţă necunoscută
Convulsii1 Cu frecvenţă necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace
Sindromul Kounis Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Foarte frecvente
Greaţă2 Frecvente
Vărsături Frecvente
Indigestie Mai puţin frecvente
Colită asociată cu antibioticele3 Cu frecvenţă necunoscută
Sindromul de enterocolită indusă de medicamente Cu frecvenţă necunoscută
Pancreatită acută Cu frecvenţă necunoscută
Melanoglosie Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Creşteri ale valorilor serice ale AST şi/sau ALT4 Mai puţin frecvente
Hepatită5 Cu frecvenţă necunoscută
Icter colestatic5 Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat6
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente
Urticarie Mai puţin frecvente
Eritem polimorf Rare
Sindrom Stevens-Johnson Cu frecvenţă necunoscută
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută
Dermatită buloasă exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută
Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)1 Cu frecvenţă necunoscută
Reacţie la medicament asociată cu eozinofilie şi simptome Cu frecvenţă necunoscută
sistemice (RMESS)
Boala cu IgA liniară Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Nefrită interstiţială Cu frecvenţă necunoscută
Cristalurie (incluzând afecțiuni renale acute)7 Cu frecvenţă necunoscută
1 A se vedea pct. 4.4
2 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt
manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea de amoxicilină/acid clavulanic în timpul
mesei.
3 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4).
4 O creştere moderată a valorilor serice ale AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi
cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută.
5 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi
pct. 4.4).
6 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
7 A se vedea pct. 4.9
8 A se vedea pct. 4.3 şi 4.4.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. În cazul utilizării de
amoxicilină, a fost observată cristalurie, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4).
Pot să apară convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cărora li se administrează doze
mari.
S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe
cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul intoxicaţiei
Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, având în vedere echilibrul hidro-electrolitic.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC:
J01CR02
Mecanism de acţiune
Amoxicilina este o penicilină de semisinteză (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime
(deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului
bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei
peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liză celulară şi
moarte.
Amoxicilina poate fi degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul
activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime, beta-
lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu exercită un efect
antibacterian util clinic.
Legătura farmacocinetică/farmacodinamie
Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].
Mecanisme de rezistenţă
Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:
• inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta-lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către
acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.
• alterarea PLP, care reduce afinitatea antibioticului faţă de ţintă.
Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la
rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor gram-negativ.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
privind Testarea Sensibilităţii Microbiene-The European Committee on Antimicrobial SusceptibilityTesting-
(EUCAST)
Microorganism Valori critice de sensibilitate (g/ml)
Sensibil Rezistent
Haemophilus influenzae ≤ 0,0011 > 21
Moraxella catarrhalis ≤ 11 > 11
Staphylococcus spp. Nota2a,3a,3b,4 Nota2a,3a,3b,4
Enterococcus spp.7 ≤ 41,5 > 81,5
Streptococcus din grupele A, B, C, G 2b,8 Nota2b Nota2b
(alte indicații decât meningită)
Streptococcus pneumoniae8 ≤ 0,51,6 > 11,6
Enterobacterales în ITU necomplicate ≤ 321 > 321
Anaerobi Gram-negativ ≤ 41 > 81
Anaerobi Gram-pozitiv (cu excepția ≤ 41 > 81
Clostridioides difficile)
Valori critice neraportate la specie ≤ 21 > 81
Streptococi din grupul viridans 8 Nota2a,9 Nota2a,9
Pasteurella multocida ≤ 11 > 11
Burkholderia pseudomallei ≤ 0,0011 > 81
1 Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia plasmatică de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l.
2a Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină. Susceptibilitatea
este derivată din susceptibilitatea la benzilpenicilină.
2b Susceptibilitatea grupelor de streptococi A, B, C şi G la peniciline este derivată din susceptibilitatea la
benzilpenicilină (alte indicații decât meningită) cu excepția fenoximetilpenicilinei și izoxazolilpenicilinelor
pentru streptococul de grup B.
3a Majoritatea stafilococilor sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenţi la meticilină. Oricare
dintre aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină,
amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Atunci când stafilococii sunt testați ca fiind sensibili la
benzilpenicilină și cefoxitină, aceștia pot fi raportați ca fiind sensibili la toate penicilinele. Atunci când
stafilococii sunt testați ca fiind rezistenţi la benzilpenicilină, dar sensibili la cefoxitină, sunt susceptibili la
combinații de inhibitori de beta-lactamază, izoxazolilpeniciline (oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină și
flucloxacilină) și nafcilină. Trebuie acordată atenție în cazul medicamentelor administrate pe cale orală,
pentru a obține o expunere suficientă la locul infecției. Atunci când stafilococii sunt testați ca fiind
rezistenţi la cefoxitină, sunt rezistenți la toate penicilinele.
3b Majoritatea stafilococilor coagulazo-negativi sunt producători de penicilinază, iar unii sunt rezistenți la
meticilină. Oricare dintre aceste mecanisme le conferă rezistență la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină,
ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Nicio metodă disponibilă în prezent nu poate detecta în
mod fiabil producția de penicilinază la stafilococi negativi la coagulază, dar rezistența la meticilină poate fi
detectată cu cefoxitină, așa cum a fost descrisă.
4 S. saprophyticus sensibili la ampicilină sunt mecA- negativ și sensibili la ampicilină, amoxicilină și
piperacilină (cu sau fără un inhibitor de beta-lactamază).
5 Susceptibilitatea la ampicilină, amoxicilină și piperacilină (cu și fără inhibitor de beta-lactamază) poate fi
derivată din cea la ampicilină. Rezistența la ampicilină este mai puțin frecventă la E. faecalis (confirmați cu
CMI), dar frecventă la E. faecium.
6 Testul de screening cu disc de oxacilină 1 µg sau testul CMI a benzilpenicilinei trebuie utilizat pentru a
exclude mecanismele de rezistență la beta-lactam. Atunci când testul de screening este negativ (zona de
inhibiție pentru oxacilină ≥ 20 mm sau CMI pentru benzilpenicilină ≤ 0,06 mg/l), toate medicamentele beta-
lactamice pentru care sunt disponibile valori critice clinice pot fi raportate ca fiind sensibile, fără a fi
necesare alte teste.
7 Valorile critice ale aminopenicilinei la enterococi au la bază administrarea intravenoasă. Administrarea
orală este relevantă numai pentru infecțiile tractului urinar.
8 Adăugarea unui inhibitor de beta-lactamază nu aduce beneficii clinice.
9 Benzilpenicilina (CMI sau difuziune pe disc) poate fi utilizată pentru a depista rezistența la beta-lactamice a
streptococilor din grupul viridans. Izolatele clasificate cu testul de screening ca fiind negative, pot fi
raportate sensibile la medicamentele beta-lactamice pentru care sunt înregistrate valori critice clinice.
Izolatele clasificate cu testul de screening ca fiind pozitive, trebuie să fie testate pentru sensibilitate pe
medicamente individuale. Pentru izolatele cu testul de screening negativ la benzilpenicilină (CMI ≤ 0,25
mg/l), susceptibilitatea poate fi derivată din cea la benzilpenicilină sau ampicilină. Pentru izolatele cu testul
de screening pozitiv la benzilpenicilină (CMI > 0,25 mg/l), susceptibilitatea este derivată din cea la
ampicilină.
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar
informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La
nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea
antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£
Stafilococi coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes*şi alţi streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridans
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme Gram-pozitiv aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme Gram-negativ aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă.
£ Toţi stafilococii meticilino-rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu
formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de reducere a
sensibilităţii faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
2 În unele ţări ale UE, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate
scăzută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente
sunt absorbite rapid şi în proporţie mare pe cale orală. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul
clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%.
Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei
plasmatice maxime (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.
Rezultatele de farmacocinetică dintr-un studiu, în care asocierea amoxicilină/acid clavulanic (comprimate
500 mg/125 mg de trei ori pe zi) s-a administrat în condiţii de repus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi
sunt prezentate mai jos.
Valorile medii (±DS) ale parametrilor farmacocinetici
Substanţă(e) Doză C T * ASC T
max max (0-24h) 1/2
activă(e) (mg) (micrograme/ml) (ore) (micrograme∙x (ore)
administrată(e) oră/ml)
Amoxicilină
AMX/AC 500 7,19± 2,26 1,5 53,5±8,87 1,15±0,20
500 mg/125 mg (1,0-2,5)
Acid clavulanic
AMX/AC 125 2,40± 0,83 1,5 15,72±3,86 0,98±0,12
500 mg/125 mg (1,0-2,0)
AMX – amoxicilină, AC – acid clavulanic
* Valoarea mediană (intervalul)
Concentraţiile serice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic
sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a
dozelor de acid clavulanic.
Distribuţie
Aproximativ 25% din cantitatea totală de acid clavulanic din plasmă şi 18% din cantitatea totală de
amoxicilină din plasmă se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg
pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist,
ţesut abdominal, ţesut cutanat, ţesut adipos, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi.
Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate
din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată
în lapte. De asemenea, pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Metabolizare
Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu
până la 10–25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat în propoţie mare la om şi este eliminat
pe cale urinară şi în fecale şi sub formă de dioxid de carbon, în aerul expirat.
Eliminare
Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat atât
pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.
Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp mediu de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ o oră
şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi.
Aproximativ 60-70% din amoxicilină şi aproximativ 40-65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat
în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Augmentin 250 mg/125 mg
sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au evidenţiat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi
27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare
cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia de amoxicilină, dar nu şi pe cea a acidului
clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătăţire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani,
copii mai mari şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima săptămână de
viaţă, intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii
renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să prezinte funcţie renală scăzută, este
necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.
Sex
După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin
şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a
acidului clavulanic.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total seric al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei
renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul
acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. De aceea, dozele
din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii
adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie
monitorizată la intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate la câini cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic au
evidenţiat iritaţie gastrică şi vărsături şi modificări de culoare ale limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină/acid clavulanic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Stearat de magneziu
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Celuloză microcristalină
Film
Dioxid de titan (E171)
Hipromeloză 5 cps
Hipromeloză 15 cps
Macrogol 4000
Macrogol 6000
Dimeticonă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Comprimatele filmate ambalate în cutii cu blistere introduse într-o pungă protectoare din aluminiu laminat,
conţinând un desicant trebuie utilizate în cel mult 30 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
A nu se păstra la temperaturi peste 25˚C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVDC-PVC/Al conținând 14, 20 sau 21 comprimate filmate, fiecare blister fiind
introdus într-o pungă protectoare din aluminiu laminat, conţinând un desicant.
Cutie cu blistere din poliamidă-Al-PVC/Al conţinând 4, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 100 sau 500 comprimate
filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8395/2015/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024