Prospect Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate
Producator: Gemax Pharma s.r.o.
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15424/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2
15425/2024/01-02-03-04-05
15426/2024/01-02-03-04-05
15427/2024/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Lactoză monohidrat:
comprimat filmat de 10 mg 41,179 mg
comprimat filmat de 20 mg 82,358 mg
comprimat filmat de 40 mg 164,716 mg
comprimat filmat de 80 mg 329,433 mg
Sodiu:
comprimat filmat de 10 mg 0,749 mg
comprimat filmat de 20 mg 1,498 mg
comprimat filmat de 40 mg 2,995 mg
comprimat filmat de 80 mg 5,991 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (9,2 mm x 4,7mm x
2,7 mm), biconvexe, marcate cu „MA” pe o faţă și cu „1” pe cealaltă faţă.
Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (12,1 mm x 6,5 mm x
3,4 mm), biconvexe, marcate cu „MA” pe o faţă și cu „2” pe cealaltă faţă.
Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (15,4 mm x 8,1 mm x
4,4 mm), biconvexe, marcate cu „MA” pe o faţă și cu „3” pe cealaltă faţă.
Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate sunt de culoare albă, ovale (19,4 mm x 10,4 mm
x 5,5 mm), biconvexe, marcate cu „MA” pe o faţă și cu „4” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Atorvastatină Gemax Pharma este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor
concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C),
apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţii adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 10 ani sau mai
mult, cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau
hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când
regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu determină un răspuns adecvat.
De asemenea, Atorvastatină Gemax Pharma este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total şi LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie
adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt
disponibile.
Prevenţia afecţiunii cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Înainte de administrarea Atorvastatină Gemax Pharma, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar
hipocolesterolemiant standard, regim alimentar care trebuie continuat în timpul tratamentului cu
Atorvastatină Gemax Pharma.
Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum şi
răspunsului terapeutic al pacientului.
Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de 4
săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.
Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)
Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi.
Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar răspunsul terapeutic maxim este atins, de
regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă
Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi
ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză
maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe
zi şi o rășină fixatoare de acizi biliari.
Hipercolesterolemia familială homozigotă
Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).
Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la
80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la
alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenirea bolii cardiovasculare
În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi
necesare pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).
Insuficienţă hepatică
Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu alte medicamente
La pacienții cărora li se administrează concomitent cu atorvastatină medicamente antivirale pentru
hepatită C, elbasvir/grazoprevir, sau letermovir, pentru profilaxia infecției cu cytomegalovirus, doza de
atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere
cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Pacienţi vârstnici
Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele recomandate
este similară cu cea întâlnită în populaţia generală.
Copii şi adolescenţi
Hipercolesterolemia
Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experiență în tratamentul
hiperlipidemiei la copii și adolescenți, iar pacienții trebuie reevaluți în mod regulat pentru a evalua
progresul.
Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta de 10 ani și peste, doza inițială
recomandată de atorvastatin este de 10 mg pe zi (vezi pct 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg zilnic, în
funcție de răspuns și tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al
terapiei. Ajustările trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Titrarea dozei la 80 mg
zilnic este susținută de datele studiului la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).
Există date limitate privind siguranța și eficacitatea disponibile la copiii cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani proveniți din studii deschise. Atorvastatina nu este
indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în
secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.
Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai potrivite pentru această grupă de pacienți.
Mod de administrare
Atorvastatină Gemax Pharma este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se
administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa
alimentelor.
4.3 Contraindicaţii
Atorvastatină Gemax Pharma este contraindicată la pacienţii:
- cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor
serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace
contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
- tratați cu antivirale pentru hepatită C glecaprevir/pibrentasvir
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte hepatice
Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic.
La pacienţii care prezintă orice semne sau simptome sugestive ale unei posibile afecțiuni hepatice, trebuie
efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale
transaminazelor trebuie monitorizați până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a
valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se
recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatină Gemax Pharma (vezi pct.
4.8).
Atorvastatină Gemax Pharma trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi
considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.
Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană care
au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor (AIT), s-a observat o
incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat
tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la
pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau
infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar
în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi
riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea
tratamentului (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra mușchilor scheletici
Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura
scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune
care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor creatin kinazei (CK) (> 10 ori
LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Înainte de tratament
Atorvastatina trebuie prescrisă cu prudență pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Valoarea
creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:
- Insuficienţă renală.
- Hipotiroidism.
- Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare.
- Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat.
- Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic.
- La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în
considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză.
- Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor CK, cum sunt interacţiuni (vezi pct. 4.5) şi
grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2).
În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,
recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.
Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie inițiat.
Determinarea creatin kinazei
Valoarea creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei
alte cauze posibile de creştere a valorilor CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor.
Dacă valorile iniţiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată
după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.
În timpul tratamentului
- Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de
slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau
febră.
- Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile
CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt.
- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK
sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
- Dacă simptomele se remit şi valorile CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu
atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând
dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului.
- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor CK
(> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.
Tratamentul concomitent cu alte medicamente
Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente
care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau
proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,
ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de
miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,
antivirale pentru tratamentul hepatitei C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir),
eritromicină, niacină sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor
alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.
În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,
beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente
care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai
mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai
CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă
monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare întreruperea
temporară a administrării de atorvastatină poate fi luată în considerare în timpul terapiei cu acid fusidic
(vezi pct. 4.5).
Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acidul fusidic sau timp de 7 zile de la întreruperea
tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea tratamentului sistemic cu acid fusidic este
considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic.
Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienții tratați cu acid fusidic în asociere cu
statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să solicitate imediat sfatul medicului dacă prezintă orice
simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În circumstanțe excepționale, în cazul în care este nevoie de tratament sistemic prelungit cu acid fusidic,
de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, nevoia administrării concomitente a atorvastatinei și a
acidului fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.
Copii și adolescenți
Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu de
3 ani bazat pe evaluarea maturării și dezvoltării generale, evaluarea stagiului Tanner și măsurarea
înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).
Boala pulmonară interstiţială
Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul
terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi
deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a
dezvoltat boală pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.
Diabetul zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele, ca și clasă, cresc nivelul glucozei din sange și, la unii pacienti, cu risc
ridicat de apariție în viitor a diabetului zaharat, poate produce un nivel de hiperglicemie, unde ingrijirea
formală a diabetului zaharat este necesară. Cu toate acestea, acest risc este depășit de reducerea riscului
vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. La
pacienții cu risc (glicemia a jeun 5.6 – 6.9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, nivel ridicat de trigliceride,
hipertensiune arterială) ar trebui să fie monitorizate atât clinic cât și biochimic în conformitate cu
ghidurile naționale.
Miastenia gravis
În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc miastenia gravis de novo sau agravează miastenia gravis
sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Atorvastatină Gemax Pharma trebuie întrerupt în
cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau
una diferită.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportoarelor
hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3
(OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea,
identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei
rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al
atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4
sau ai proteinelor de transport, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un
risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de
atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului
fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Inhibitori ai CYP3A4
S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de
atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată
administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,
claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale
utilizate în tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir ) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a
acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze
iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor
pacienţi (vezi Tabelul 1).
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot
determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut
de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune
care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi
verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea
concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la
administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză
maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se
recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.
Inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,
efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de
atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A
şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a
atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei
a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea,
efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă
administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la
eficacitate.
Inhibitori de transport
Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina creşterea
expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de
captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la
eficacitate (vezi Tabelul 1).
Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir concomitent
cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric
Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând
rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de
derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie
utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se
recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Ezetimibă
Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca
urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă
cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul
concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu
toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi
atorvastatină, decât atunci când fiecare medicament a fost administrat în monoterapie.
Acid fusidic
Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei, poate fi crescut de administrarea sistemică concomitentă a
acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, farmacocinetică sau
ambele) nu este cunoscut încă. La pacienții cărora li s-a administrat această asociere, au fost raportate
cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces).
Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe
parcursul tratamentului cu acid fusidic. (vezi pct 4.4).
Colchicină
Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate
cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență
atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.
Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină
La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia
plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie
monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei
plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.
Warfarină
Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea
concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară de
aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire
la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar
cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment
cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării
de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că
nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină
stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod
obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se
întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,
tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă doar la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la
copii și adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la
pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii și adolescenți.
Interacțiunile medicamentoase
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Medicamentul administrat Atorvastatină
concomitent şi doza Doza (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice#
Glecaprevir 400 mg o 10 mg o dată pe zi, 8,3 Este contraindicată
dată pe zi / Pibrentasvir timp de 7 zile administrarea
120 mg o dată pe zi, timp concomitentă cu
de 7 zile medicamente care
conțin glecaprevir sau
pibrentasvir (vezi pct.
4.3).
Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, 10 mg 9,4 În cazurile în care
două ori pe zi/Ritonavir în ziua 20 administrarea
200 mg de două ori pe zi , concomitentă cu
8 zile (zilele 14 -21) atorvastatină este
necesară, a nu se depăşi
Telaprevir 750 mg q8h, 20 mg, o dată pe zi 7,9 doza de 10 mg
10 zile atorvastină pe zi. Se
recomandă
Ciclosporină 5,2 10 mg o dată pe zi, 8,7
monitorizarea clinică
mg/kg/zi, doză stabilă timp de 28 de zile
acestor pacienţi.
Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care
ori pe zi / Ritonavir 100 timp de 4 zile administrarea
mg de două ori pe zi , 14 concomitentă cu
zile atorvastatină este
necesară, se recomandă
Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe zi, 4,5 utilizarea unor doze de
două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile atorvastatină de
întreţinere mai mici. La
doze care depăşesc 20
mg atorvastatină, se
recomandă
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care
două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile administrarea
(300 mg de două ori pe zi concomitentă cu
de la zilele 5-7, doză atorvastatină este
crescută până la 400 mg necesară, se recomandă
de două ori pe zi în ziua utilizarea unor doze de
8), zilele 4-18, 30 minute atorvastatină de
după administrarea de întreţinere mai mici. La
atorvastatină doze care depăşesc 40
mg atorvastatină, se
recomandă
Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 3,4 monitorizarea clinică
două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile acestor pacienţi.
100 mg de două ori pe zi,
9 zile
Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3
pe zi, 4 zile
Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe zi, 2,5
două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile
100 mg de două ori pe zi,
14 zile
Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe zi, 2,3
de două ori pe zi, 14 zile timp de 4 zile
Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină
zi nu trebuie să
Grazoprevir 200 mg o depășească o doză
dată pe zi, timp de 13 zile zilnică de 20 mg pe
durata administrării
concomitente cu
medicamente care
conțin elbasvir sau
grazoprevir.
Letermovir 480 mg o dată 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină
pe zi, timp de 10 zile nu trebuie să
depășească o doză
zilnică de 20 mg pe
durata administrării
concomitente cu
medicamente care
conțin letermovir.
Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări
două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată
dată pe zi* administrarea
concomitentă de
cantităţi mari de suc de
grepfrut şi
atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea
pe zi, 28 de zile tratamentului sau după
modificarea dozelor de
diltiazem, se
recomandă
monitorizarea clinică
adecvată a acestor
pacienţi.
Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze
patru ori pe zi, 7 zile maxime mai mici şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări
unică specifice
Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări
patru ori pe zi, 2 timp de 4 săptămâni specifice.
săptămâni
Colestipol 10 g de două 40 mg o dată pe zi, 0,74** Fără recomandări
ori pe zi, 28 zile timp de 28 săptămâni specifice.
Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări
hidroxid de magneziu şi timp de 15 zile specifice.
aluminium, 30 ml de
patru ori pe zi, 2
săptămâni
Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări
pe zi, 14 zile specifice.
Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea
dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate
(administrate în acelaşi fi evitată, se recomandă
timp) administrarea
Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 0,20 simultană de
dată pe zi, 5 zile (doze rifampicină şi
separate) atorvastatină sub
monitorizare clinică
Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză
două ori pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză
pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi
monitorizarea clinică
acestor pacienţi
Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2.3 Se recomandă o doză
ori pe zi, 7 zile iniţială
mai mică şi
monitorizarea
clinică a acestor
pacienţi. Doza
zilnică de atorvastatină
nu trebuie să
depăşească 20 mg în
timpul administrării
concomitente cu
boceprevir.
& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus
atorvastatină în monoterapie).
# A se vedea secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică.
* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale
medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Administrarea unui pahar de suc de grepfrut de 240 ml a
determinat, de asemenea, o ASC scăzută de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxic. Cantități mari de suc
de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC de 2,5 ori și ASC a inhibitorilor activi
(atorvastatină și metaboliți) HMGCoA reductază de 1,3 ori.
** Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după doză.
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Doza de Medicament administrat concomitent
atorvastatină Medicament/Doză (mg) Raportul Recomandări Clinice
&
ASC
80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează
timp de 10 zile 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi
adecvat.
40 mg o dată pe zi, Contraceptive orale o dată pe
timp de 22 de zile zi, 2 luni
- noretindronă 1 mg 1,28 Fără recomandări specifice.
- etinilestradiolul 35 μg 1,19
80 mg o dată pe zi, * Fenazonă, 600 mg doză 1,03 Fără recomandări specifice.
timp de 15 zile unică
10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două 1,08 Fără recomandări specifice.
ori pe zi /ritonavir 200 mg de
două ori pe zi, 7 zile
10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg de 0,73 Fără recomandări specifice.
timp de 4 zile două ori pe zi, 14 zile
10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de 0,99 Fără recomandări specifice.
timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100
mg de două ori pe zi, 14 zile
& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus
atorvastatină în monoterapie).
*Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect detectabil
puțin sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie
adecvate (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a
fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost
înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA
reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un
precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină
a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor
pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.
Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să
rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul
sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile
plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.
5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu
trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct.
4.3).
Fertilitatea
În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau
femelelor (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Atorvastatină Gemax Pharma are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066
pacienţi (8755 trataţi cu atorvastatină comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o
perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din
cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate
următoarele reacţii adverse la atorvastatină prezentate în lista de mai jos.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi
< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10
000); cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacții adverse
Infecţii şi infestări Frecvente rinofaringită
Tulburări hematologice şi Rare trombocitopenie
limfatice
Tulburări ale sistemului Frecvente reacţii alergice
imunitar Foarte rare anafilaxie
Tulburări metabolice şi de Frecvente hiperglicemie
nutriţie Mai puţin frecvente hipoglicemie, creştere în
greutate, anorexie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente coşmaruri, insomnie
Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee
nervos Mai puţin frecvente ameţeli, parestezie, hipoestezie,
disgeuzie, amnezie
Rare neuropatie periferică
Cu frecvență necunoscută miastenia gravis
Tulburări oculare Mai puţin frecvente vedere înceţoşată
Rare tulburări de vedere
Cu frecvență necunoscută miastenie oculară
Tulburări acustice şi Mai puţin frecvente tinitus
vestibulare Foarte rare pierderea auzului
Tulburări respiratorii, Frecvente dureri faringo-laringiene,
toracice şi mediastinale epistaxis
Tulburări gastro-intestinale Frecvente constipaţie, flatulenţă, dispepsie,
greaţă, diaree
Mai puţin frecvente vărsături, dureri la nivelul
etajelor abdominale superior şi
inferior, eructaţii, pancreatită
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente hepatită
Rare colestază
Foarte rare insuficienţă hepatică
Mai puţin frecvente urticarie, erupţie cutanată
Afecţiuni cutanate şi ale tranzitorie, prurit, alopecie
ţesutului subcutanat Rare angioedem, dermatită buloasă,
incluzând eritem polimorf,
sindrom Stevens-Johnson şi
necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice Frecvente mialgie, artralgie, dureri la
şi ale ţesutului conjunctiv nivelul extremităţilor, spasme
musculare, tumefieri articulare,
durere lombară
Mai puţin frecvente dureri cervicale, oboseală
musculară
Rare miopatie, miozită, rabdomioliză,
ruptură musculară, tendonopatie,
agravată uneori prin ruptură de
tendon
Foarte rare sindrom asemănător lupusului
Cu frecvenţă necunoscută Miopatie necrotizantă mediată
imun (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului Foarte rare ginecomastie
genital şi sânului
Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente stare generală de rău, astenie,
nivelul locului de administrare durere toracică, edem periferic,
fatigabilitate, febră
Investigaţii diagnostice Frecvente valori anormale ale testelor
funcţiei hepatice, concentraţii
plasmatice crescute ale creatin
kinazei
Mai puţin frecvente test pozitiv pentru prezenţa
leucocitelor în urină
Descrierea reacțiilor adverse selectate „
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost
raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi
nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (> 3 ori limita superioară a
valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.
În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora
li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor
normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a
administrat atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au prezentat un profil
advers general, similar cu cel al pacienților tratați cu placebo, cele mai frecvente experiențe adverse
observate în ambele grupuri, indiferent de evaluarea cauzalității, au fost infecții. Nu a fost observat nici
un efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturării sexuale într-un studiu de 3 ani, bazat pe evaluarea
maturării și dezvoltării totale, a stadiului Tanner și măsurarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și
tolerabilitate al pacienților pediatrici a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la
pacienții adulți.
Baza de date cu privire la siguranţa clinică include date de siguranță pentru 520 de copii si adolescenţi
care au primit atorvastatină, dintre care 7 pacienți au fost < 6 ani, 121 de pacienti au fost în intervalul de
vârstă de la 6 la 9 ani, si 392 de pacienti au fost în intervalul de vârstă de la 10 la 17. Pe baza datelor
disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii este similară cu cea a adulților.
Au fost raportate următoarele evenimente adverse la administrarea unor statine:
- Disfuncție sexuală.
- Depresie.
- Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, mai ales în cazul terapiei pe termen lung
(vezi pct. 4.4).
- Diabet zaharat: Frecvența va fi în funcție de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie à
jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, antecedente de
hipertensiune arterială).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale.
Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Din cauza legării în
proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o
creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupă farmacoterapeutică: Agenți de modificare a lipidelor, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul
ATC: C10AA05.
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează
viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,
inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate
foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu
densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul
receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).
Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA-
reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din
membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.
Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere
marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii
particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente
hipolipemiante.
În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total
(30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apolipoproteinei B (34% – 50%) şi trigliceridelor (14% – 33%) şi a
determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A
1.
Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-
ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non-
insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a
evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de
extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi
ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie
procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.
Ateroscleroză
În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul
hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg
asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul
angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi
controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu
atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.
Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul
principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%
(p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele
atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive
asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic
non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9
mg/dl ± 30 comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) de la momentul iniţial, iar în
cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-C a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26) comparativ cu 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) la momentul iniţial (p<0,0001). De
asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului
total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a
apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a
concentraţiei plasmatice a HDL-C cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament
cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C
reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).
Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor
mai mici.
Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.
Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost
investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la
prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.
Sindromul coronarian acut
În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină
n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).
Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16
săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia
criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac
resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o
reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a
respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de
evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%,
atorvastatină 22,4%).
Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este
descris la pct. 4.8.
Prevenţia bolii cardiovasculare
Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat,
dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al
Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct
miocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥ 55 de
ani, fumători, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale
raportului colesterol total: HDL-C > 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă,
eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a
estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.
Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie
pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea
riscului evenimente riscului p
relativ (atorvastatină 1
absolut (%)
(%) comparativ cu
placebo)
BC letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ 1,1% 0.0005
cu 154
Totalul evenimentelor 20% 389 comparativ 1,9% 0.0008
cardiovasculare şi al procedurilor cu 483
de revascularizare
Totalul evenimentelor coronariene 29% 178 comparativ 1,4% 0.0006
cu 247
Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.
BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.
Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212
evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup
în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi,
dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex
feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38
comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat
o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de
evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii
trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-
1,17), p=0,287).
Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat
într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu
Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu
diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu
LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au
avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători,
retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.
Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)
pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.
Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:
Eveniment Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea
riscului relativ evenimente riscului p
(%) (atorvastatină faţă 1
absolut (%)
de placebo)
Evenimente cardiovasculare majore 37% 83 comparativ cu 3.2% 0.0010
(IMA letal şi non-letal, IM silenţios, 127
deces prin BC acută, angină instabilă,
BAC, ACTP, revascularizare, accident
vascular cerebral)
IM (IMA letal şi non-letal, IM silenţios) 42% 38 comparativ cu 1.9% 0.0070
Accident vascular cerebral (letal şi non- 48% 21 comparativ cu 1.3% 0.0163
letal) 39
Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire
de 3,9 ani.
IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană
IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.
Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau
valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata
mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu
atorvastatină, p=0,0592).
Accident vascular cerebral recurent
În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul
administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au
avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau
antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –
92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu
atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durata mediană de urmărire a
fost de 4,9 ani.
Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau
non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după
ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1%
(216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.
Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral
ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului
vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu
placebo.
• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente,
riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul
vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină
comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).
• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră
anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu
4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular
cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru
placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular
cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu
atorvastatină 80 mg pe zi.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.
Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701)
pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.
Copii și adolescenți
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
17 ani
Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii,
siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă confirmată genetic şi cu valoarea iniţială concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4
mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta
A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24
copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥ 2.
În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, administrată sub formă de comprimate
masticabile, iar în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi, administrată sub forma de comprimate.
Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă a concentraţiei
plasmatice a LDL-C <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.
Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor, VLDL-C şi apolipoproteinei B au
scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost
observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei.
Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte,
indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la
săptămâna a opta, modificarea faţă de valoarea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi
trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.
Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, 271 de băieţi şi fete cu HeFH, cu vârsta
între 6-15 ani au fost înrolaţi şi trataţi cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a
necesitat HeFH confirmat şi un nivel iniţial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a
inclus 139 de copii cu stadiul 1 de dezvoltare Tanner (în general cu vârsta între 6-10 ani). Dozarea
atorvastatinei (o dată pe zi) s-a început cu 5 mg (comprimat masticabil) la copiii cu vârsta sub 10 ani. La
copiii cu vârsta de 10 ani sau peste, dozarea s-a început cu 10 mg atorvastatină (o dată pe zi). Pentru toţi
copiii, doza se poate ajusta la valori mai mari pentru a se atinge valoarea ţintă de < 3,35 mmol/l LDL-C.
Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg şi doza medie ponderată
pentru copiii cu vârsta de 10 ani sau peste a fost de 23,9 mg.
Valoarea medie iniţială (+/SD) a LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, adică aproximativ 233 (48) mg/dl.
Pentru rezultatele finale, vezi tabelul 3.
Datele au fost în concordanţă cu lipsa efectelor medicamentului asupra oricăror parametri de creştere sau
dezvoltare (adică, înălţime, greutate, IMC, stadiu Tanner, evaluarea de către investigator a maturării şi
dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu HeFH care au primit tratament cu atorvastatină pe
durata studiului de 3 ani. Nu au existat efecte observabile ale medicamentului evaluate de către
investigator, asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcție de vârstă, sex sau în cadrul examinării.
TABELUL 3 Efectele atorvastatinei de reducere a lipidelor la adolescenţi băieţi şi fete cu
hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l)
Reper de N TC (S.D.) LDL-C HDL-C TG (S.D.) Apo B (S.D.)#
timp (S.D.) (S.D.)
Iniţial 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**
Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*
Luna 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***
36/ET
TC= colesterol total; LDL-C = colesterol cu lipoproteină cu densitate mică; HDL-C = colesterol cu
lipoproteină cu densitate mare; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteină B; „Luna 36/ET” include
date ale examinării finale pentru subiecţii care au încheiat participarea înainte de reperul de timp
programat de 36 luni, precum şi date ale celor 36 luni complete pentru subiecţii care au finalizat
participarea de 36 luni; “*”= Luna 30 N pentru acest parametru a fost 207; “**”= N de referinţă pentru
acest parametru a fost 270; “***” = Luna 36/ET N pentru acest parametru a fost 243; “#”=g/l pentru
Apo B.
Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi copii și adolescenți cu vârsta între 10 şi 17 ani
Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,
cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
(HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie
pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat
atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (administrată o dată
pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-C era
>3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod
semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-C, TG şi apolipoproteinei B. Pe parcursul
celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie
atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91
mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.
Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în
tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că
atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C la
săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).
Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă
(incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu
atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg
atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut
cu 36%.
Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în ceea ce priveşte
reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 6 ani, în tratamentul
hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani în tratamentul
hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei
primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea
la copii si adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C ) fiind
max
atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După
administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95% până la 99%,
comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar
disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.
Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-
intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.
Distribuţie
Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent
de minimum 98% de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi
metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi sunt apoi metabolizaţi prin
glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi
para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a
HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.
Eliminare
Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu
toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,
datorită contribuţiei metaboliţilor activi.
Atorvastatina este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice
organice 1B1 (OATP1B1) și al transportoarelor 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt
substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor de
rezistență multiplă (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care pot limita absorbția
intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi
activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii
mai tineri.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă
între 6 şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥ 4 mmol/l, au fost trataţi
cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau, respectiv
atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost
singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul
oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin
aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri
consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi TG pe întreg intervalul expunerilor la
atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.
Sex
Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ
20% mai mari pentru C şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au
max
semnificaţie clinică, rezultand inexistenta unor diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul
asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.
Insuficienţa renală
Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei
şi ale metaboliţilor săi activi.
Insuficienţa hepatică
Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (C de
max
aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de
alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).
Polimorfism SLOC1B1
Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul
OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină,
care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare
decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă o
insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt
necunoscute.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi
clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze crescute (care au
determinat ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au
0-24h
determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.
Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta
dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect
asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; totuşi, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la
şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost
redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul
placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.
La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină (E 460)
Croscarmeloză sodică
Sepitrap 80 (polisorbat 80 (E 443) și aluminometasilicat de magneziu)
Carbonat de calciu (E 170)
Hidroxipropilceluloza (E 463)
Stearat de magneziu (E 572)
Film (Opadry II Alb 85G68918):
Alcool polivinilic (parțial hidrolizat) (E 1203)
Dioxid de titan (E 171)
Talc (E 553b)
Macrogol 3350 (E 1521)
Lecitină soia (E 322)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani (pentru 10 mg)
3 ani (pentru 20 mg, 40 mg, 80 mg)
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister OPA-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj:
Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg: 28, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate
Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg: 14, 28, 30, 90 şi 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gemax Pharma s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praga 1
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15424/2024/01-05
15425/2024/01-05
15426/2024/01-05
15427/2024/01-05
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Noiembrie 2019
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024