Atorvastatina Arena 10 mg comprimate filmate

Prospect Atorvastatina Arena 10 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11235/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2

11236/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

11237/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

11238/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atorvastatina Arena 10 mg comprimate filmate

Atorvastatina Arena 20 mg comprimate filmate

Atorvastatina Arena 40 mg comprimate filmate

Atorvastatina Arena 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Atorvastatina Arena 10 mg

Fiecare comprimat filmat conține 10 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 10,34 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 41,42 -43,74 mg.

Atorvastatina Arena 20 mg

Fiecare comprimat filmat conține 20 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 20,68 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 82,83-87,17 mg.

Atorvastatina Arena 40 mg

Fiecare comprimat filmat conține 40 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 41,36 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 165,66-181,54 mg.

Atorvastatina Arena 80 mg

Fiecare comprimat filmat conține 80 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 82,72 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 331,32-349,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Atorvastatina Arena 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare albă cu dimensiuni de 10,1 ±0,1 mm, 5,6 ±0,1 mm și

grosime de 3,7 ±0,2 mm.

Atorvastatină Arena 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare alba, cu o linie mediană pe una dintre feţe, cu

dimensiuni de 12,7 ± 0,1 mm, 6,7 ± 0,1 mm și grosime de 4,6 ± 0,2 mm.

Linia mediană are rol de diferențiere și nu de divizare în doze egale.

Atorvastatină Arena 40 mg, comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare albă, cu o linie mediană pe una dintre fețe, cu

dimensiuni de 19,4 ±0,1 mm, 7,8 ±0,2 mm şi grosime de 3,7 ± 0,2 mm.

Linia mediană are rol de diferențiere şi nu de divizare în doze egale.

Atorvastatina Arena 80 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare albă, cu o linie mediană pe una dintre fețe, cu

dimensiuni de 22,8 ± 0,1 mm, 10,9 ± 0,1 mm și grosime de 5,7 ± 0,2 mm.

Linia mediană are rol de diferențiere și nu de divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Hipercolesterolemia

Atorvastatina Arena este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute

ale colesterolului total, LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţi

adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv

hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb

clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non-

farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atorvastatina Arena este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL-colesterolului, la

pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice

care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt

disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui

risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea

altor factori de risc.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea Atorvastatina Arena, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard

de scădere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu

Atorvastatina Arena.

Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului

terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4

săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hipercolesterolemia combinată (mixtă)

La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atorvastatina Arena pe zi. Răspunsul

terapeutic se observă în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în

decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Doza iniţială este de 10 mg Atorvastatina Arena pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la

fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă

de 80 mg pe zi, sau, la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un

chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între

10mg şi 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca

adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de

tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor

de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Atorvastatina Arena trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4

și 5.2). Atorvastatina Arena este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70

de ani şi la pacienţii adulţi.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în tratarea

hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea

evoluţiei.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină

pe zi, cu creştere treptată până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată trebuie efectuată în funcţie de

răspunsul şi tolerabilitatea pacientului. La acest grup populaţional, datele de siguranţă privind

administrarea dozelor mai mari de 20 mg, corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.

Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani sunt

limitate (vezi pct. 5.1). Atorvastatina este contraindicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta mai

mică de 10 ani.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Mod de administrare

Atorvastatina Arena este un medicament cu administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină

trebuie administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Atorvastatina Arena este contraindicat la pacienţi:

• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului

enumeraţi la pct. 6.1,

• cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale

transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,

• femei gravide , femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează

contraceptive (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Efecte hepatice

Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului trebuie efectuate teste ale

funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei

posibile afecţiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o

creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori.

În cazul creşterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de media limitei superioare

a valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu

Atorvastatina Arena (vezi pct. 4.8).

Atorvastatina Arena trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile

de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol

(SPARCL)

Într-o analiză ulterioară studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacienţii fără

boală coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident

ischemic tranzitor, a existat o incidenţă mai mare de accident vascular cerebral hemoragic în grupul

pacienţilor trataţi cu atorvastatină 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost

observat în special la pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau infarct

lacunar, la momentul intrării în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct

lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este incert, şi riscul

potenţial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenţie înainte de începerea

tratamentului (vezi pct. 5.1)

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura

scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune

gravă, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor CPK (>10 ori limita superioară a valorilor

normale), mioglobinemie şi mioglobinurie şi care poate duce la insuficienţă renală.

Înainte de iniţierea tratamentului:

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru rabdomioliză.

Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în

următoarele situaţii:

• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi
• antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic
• la persoanele vârstnice (cu vârsta >70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în

considerare în funcţie de prezenţa altor factori de risc pentru rabdomioliză.

• situaţii în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacţiunilor (vezi pct.

4.5) şi în cazul populaţiilor speciale, inclusiv în cazul subpopulaţiilor genetice.

În aceste situaţii trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu

beneficiile urmărite. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.

În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (>5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Determinările creatinkinazei (CK)

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze

posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care

concentraţia de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale ((>5 ori LSN), determinarea se

repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului:

• trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor musculare sau

fatigabilităţii, în special urmată de stare de rău şi hipertermie;

• dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată

concentraţia CK şi, în cazul unor creşteri semnificative (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie

întrerupt;

• dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK

<5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;

• dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate lua în considerare

reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină, cu

utilizarea dozelor eficace minime şi monitorizarea atentă a pacientului;

• tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a

concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele

medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenţi ai

izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina,

claritromicina, delavirdinul, stipipentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul

şi inhibitorii de protează HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul

etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut şi prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi

derivaţi de acid fibric, boceprevir, eritromicină, niacină şi ezetimib, telaprevir sau administrarea

concomitentă de tipranavir/ritonavir.

Dacă este posibil, în locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente

alternative (care nu interacţionează).

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după

tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară

proximală şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persista chiar dacă tratamentul cu

statine este întrerupt.

Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a acestor medicamente este necesară, beneficiile şi

riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atenţie. În cazul pacienţilor trataţi cu medicamente care cresc

concentraţia plasmatica a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minime de atorvastatină pentru

tratamentul concomitent.

Adiţional, în cazul administrării unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în considerare iniţierea

tratamentului cu atorvastatină, utilizând o doză mai mică de start şi se recomandă monitorizarea atentă

a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic, de aceea, pe durata

tratamentului cu acid fusidic, administrarea atorvastatinei va fi temporar suspendată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

La copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, nu s-au efectuat studii de siguranţă în ceea ce priveşte

dezvoltarea (vezi pct. 4.8).

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în asociere cu tratamentul cu

unele statine, în special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot

include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în

greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia unei boli pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine

va fi întrerupt.

Diabet zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la

pacienții cu diabet zaharat diagnositcat. Cu toate acestea, acest risc de apariție a diabetului zaharat este

depășit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular și, prin urmare, nu există un motiv pentru

întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiții de repaus

alimentar între 5,6 și 6,9 mmol /l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune

arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.

Atorvastatina Arena conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze

acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru

transportul proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este

administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia

plasmatică a atorvastatinei şi concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea

crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de

a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii de CYP3A4

A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor

plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea

concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină,

claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii

de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie

evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi

evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi

monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot

creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a

fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea

efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi

verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor

concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice la atorvastatină. Din

acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă

administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a

pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului

sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu:

efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a

atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului

P4503A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă

simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de

atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a

concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină

din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi

evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului.

Inhibitori ai proteinei de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a

atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra

concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru

evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozilul / derivaţi de acid fibric

Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular,

inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea

concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate

fi evitată, trebutrebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv

rabdomioliză.

Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă

de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestilpol

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în

cazul administrării concomitente de colestilpol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra

lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol,

decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic

Nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii între atorvastatin şi acid fusidic. Ca şi în cazul altor

statine, în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare asociate

administrării concomitente de atorvastatină şi acid fusidic, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei

interacţiuni nu este cunoscut. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi întreruperea

temporară a administrării de atorvastatină, dacă este cazul.

Colchicină

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină,

după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie;

astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente

Digoxina

Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor

concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi

monitorizaţi corespunzător.

Contraceptivele orale

Administrarea concomitentă de Atorvastatina Arena şi contraceptive orale a determinat creşterea

concentraţiei de noetindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea

concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7

secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile

normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte

rare cazuri de interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie

determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu

anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi

siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.

După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la

intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante

cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată

aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale

timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea

interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de

la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabel 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamente administrate Atorvastatină

concomitent şi regimul de Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică#

dozare ASC&

Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg în ziua ↑ 9.4 ori Dacă este necesară

Ritonavir 200 mg BID, 8 zile 1, 10 mg în administrarea concomitentă cu

(zilele 14 – 21) ziua 20 atorvastatină, nu trebuie

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg, doză ↑ 7,9 ori depăşită doza de 10 mg

zile unică atorvastatină pe zi. Se

Ciclosporină 5.2 mg/kg/zi, 10 mg OD ↑ 8.7 ori recomandă monitorizarea

doză constantă pentru 28 zile clinică a acestor pacienţi

Lopinavir 400 mg BID/ 20 mg OD ↑ 5.9 ori Dacă este necesară

Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile administrarea concomitentă cu

atorvastatină, se recomandă o

doză de întreţinere mai mică de

Claritromicină 500 mg BID, 80 mg OD ↑ 4.4 ori

atorvastatină. La doze mai mari

9 zile pentru 8 zile

de 20 mg atorvastatină se

recomandă monitorizarea

clinică a pacienţilor.

Saquinavir 400 mg BID/ 40 mg OD ↑ 3.9 ori Dacă este necesară

Ritonavir (300 mg BID zilele pentru 4 zile administrarea concomitentă cu

5-7, crescut la 400 mg BID în atorvastatină, se recomandă o

ziua 8), zilele 4-18, 30 min doză de întreţinere mai mică de

după administrarea atorvastatină. La doze mai mari

atorvastatinei de 40 mg atorvastatină se

Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD ↑ 3.3 ori recomandă monitorizarea

Ritonavir 100 mg BID, 9 zile pentru 4 zile clinică a pacienţilor.

Itraconazole 200 mg OD, 40 mg SD ↑ 3.3 ori

4 zile

Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD ↑ 2.5 ori

Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile

Fosamprenavir 1,400 mg BID, 10 mg OD ↑2.3 ori

14 zile pentru 4 zile

Nelfinavir 1,250 mg BID, 10 mg OD ↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale

14 zile pentru 28 zile

Suc de Grapefruit, 240 ml OD 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul

* concomitent de suc de

grapefruit în cantitate mare şi

atorvastatină.

Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau

ajustarea dozei de diltiazem se

recomandă monitorizarea

corespunzătoare clinică a

pacienţilor.

Eritromicină 500 mg QID, 10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă

7 zile scăzută şi monitorizarea

pacienţilor

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale.

Cimetidină 300 mg QID, 10 mg OD ↓ mai puțin Fără recomandări speciale

2 săptamâni pentru de 1%^

4 săptpmâni

Suspensie antiacidă de 10 mg OD ↓ 35%^ Fără recomandări speciale

magneziu și hidroxid de pentru

aluminiu, 30 ml QID, 4 săptămâni

2 săptămâni

Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru ↓ 41% Fără recomandări speciale

3 zile

Rifampin 600 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată

(administrate concomitent) administrarea concomitentă, se

Rifampin 600 mg OD, 5 zile 40 mg SD ↓ 80% recomandă administrarea

(doze separate) simultana a atorvastatinei cu

rifampina, cu monitorizare

clinică.

Gemfibrozil 600 mg BID, 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză iniţială

7 zile scăzută şi monitorizarea clinică

a pacienţilor.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză iniţială

scăzută şi monitorizarea clinică

a pacienţilor.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică

zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare

clinică a pacienţilor. Doza

zilnică de atorvastatină nu

trebuie să depășească 20 mg în

timpul administrării

concomitente cu boceprevir.

& Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă

a medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data

furnizată ca % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie

(adică 0% = nicio modificare).

# Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile

plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml

suc de grapefruit a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi

metabolitul activ. Cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a

determinat creşterea ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi

(atorvastatină şi metaboliţi).

^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei.

Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent

şi regimul de

dozare Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandare clinică

(mg)

80 mg OD Digoxin 0,25 mg ↑15% Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi

pentru OD, 20 zile monitorizaţi corespunzător.

10 zile

40 mg OD Contraceptive orale ↑28% Fără recomandări speciale

pentru OD, 2 luni ↑19%

22 zile – noretindronă 1 mg

-etinil-estradiol

35 µg

80 mg OD * Fenazonă, 600 mg ↑3% Fără recomandări speciale

pentru SD

15 zile

10 mg, o data Tipranavir 500 mg Fără modificări Fără recomandări speciale

pe zi de două ori pe

zi/ritonavir 200 mg

de două ori pe zi,

timp de 7 zile

10 mg, o data Fosamprenavir 1400 ↓ 27% Fără recomandări speciale

pe zi timp de mg de două ori pe zi,

4 zile timp de 14 zile

10 mg o data Fosamprenavir 700 Fără modificări Fără recomandări speciale

pe zi timp de mg de două ori pe

4 zile zi/ritonavir 100 mg

de două ori pe zi,

timp de 14 zile

& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu

atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).

* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor

sau nedetectabil asupra clearancelui fenazonei.

Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓”

OD = o dată pe zi; SD = doză unică

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul

tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atorvastatina Arena este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile

gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării

atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor

plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor

în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronicb şi, de regulă, întreruperea

tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra

riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atorvastatina Arena nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care

încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui

întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan,

concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).

Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu

Atorvastatina Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în

perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă

(vezi pct. 5.3)

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Atorvastatina Arena are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje.

4.8 Reacții adverse

În studiile clinice controlate atorvastatină-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienţi

(8755 pentru atorvastatină vs. 7311 placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2%

dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ

cu 4,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

Lista următoare prezintă reacţiile adverse la atorvastatină şi se bazează pe datele obţinute din studiile

clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥

1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<

1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile).

Infecţii şi infectări

Fecvente: rinofaringite

Tulburări hematologice şi limfatice:

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: varsături, durere în abdomenul superior şi inferior, eructaţie, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză

toxică epidermică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: mialgie, artralgie, durere în extremităţi, spasme musculare, edem articular, durere de spate.

Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrotică mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice:

Frecvente: teste funcţionale hepatice anormale, creşterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.

Mai puţin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate

creşteri ale valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au

necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor

normale) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină.

Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, în cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii

trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita

superioară a valorilor normale. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de

peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Baza de date de siguranţă clinică include date de siguranţă pentru 249 pacienţi copii şi adolescenţi care

au primit atorvastatină, dintre care 7 pacienţi au avut vârsta <6 ani, 14 pacienţi cu vârsta cuprinsă între

6 şi 9 ani şi 228 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani.

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: durere abdominală.

Investigaţii diagnostice:

Frecvente: creşterea alaninaminotransferazei, creşterea creatinfosfokinazei în sânge.

Pe baza datelor disponibile, este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii

şi adolescenţi să fie aceeaşi ca la adulţi. În prezent există experienţă limitată cu privire la siguranţa

administrării pe termen lung a atorvastatinei la copii şi adolescenţi.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu unele statine:

• Disfuncţie sexuală
• Depresie
• Cazuri exceptionale de pulmonară interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct.

4.4).

− Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii

de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de

hipertensiune arterială).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul

trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie

monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a

substanţei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere

semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai

HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05

Mecanism de acțiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează

viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,

inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine

cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin

receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-CoA

reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la

nivelul suprafeţei celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere

marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL

circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie

familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Într-un studiu doză-raspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%-

46%), a LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%-

33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a

apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială

heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu

diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL-colesteroului şi apolipoproteinei B reduc riscul de

evenimente cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.

Eficacitate și siguranță clinică

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Într-un studiu multicentric asupra utilizării informate, pe o durată de 8 săptămâni, cu o perioada

opţională de prelungire de durată variabilă, au participat 335 pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi

cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pentru aceşti 89 de pacienţi, procentul mediu de

reducere al valorii LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de

până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL),

efectul intensiv de scădere al lipidelor prin atorvastatină 80 mg ki scăderea standard a lipidelor cu

pravastatină 40 mg, în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară

(IVUS), în timpul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană. În acest studiu clinic controlat

randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la momentul iniţial şi după 18 luni, la un

număr de 502 pacienţi. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu s-a evidenţiat progresia

aterosclerozei.

Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială, în volumul total de aterom (criteriul primar de

studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină, şi de +2,7% (p = 0,001) în grupul

tratat cu pravastatină (n= 249). În comparaţie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost

semnificative statistic (p = 0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor

cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză

coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul tratat cu atorvastatină, LDL-C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30)

faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), şi în grupul tratat cu pravastatină,

LDL-C a fost redus în medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea iniţială de

3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a determinat de asemenea reducerea

semnificativă a TC mediu cu 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), nivelul mediu al TG cu 20%

(pravastatină: -6,8%, p<0,0009), şi apolipoproteina B medie cu 39,1% (pravastatină: -22,0%,

p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea medie a HDL-C cu 2,9% (pravastatină: +5,6%,

p=NS). S-a evidenţiat o reducere medie de 36,4% a CRP în grupul tratat cu atorvastatină, comparativ

cu o reducere de 5,2% în grupul tratat cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute la o doză de 80 mg. Prin urmare nu pot fi extrapolate la doze mai

mici.

Profilul de siguranţă şi tolerabilitate a celor două tratamente a fost comparabil.

Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari nu a fost investigat în acest

studiu. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate imagistice privitor la prevenţia primară şi

secundară a evenimentelor cardiovasculare, nu este cunoscută.

Sindrom coronarian acut

În studiul de urmărire privind prevenţia secundară a evenimentelor ischemice “Early Reccurent

Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes” (MIRACL) a fost evaluată administrarea de

atorvastatină 80 mg comparativ cu administrarea de placebo la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538;

placebo=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic non-Q sau angină instabilă).

Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute, după ce pacientul a fost spitalizat, şi a durat 16

săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de apariţie a criteriului primar

combinat, definit ca deces de orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau

angină pectorală cu ischemie miocardică dovedită, ce necesită spitalizare, indicând o reducere a

riscului cu 16% (p = 0,048). Riscul de respitalizare, legat de apariţia crizelor de angină pectorală cu

simptome clare de ischemie cardiacă, s-a redus semnificativ cu 26% (p = 0,018). Celalalt criteriu

secundar nu a atins pragul se semnificaţie statistică (în total: placebo: 22,2%, atorvastatină: 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris

la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei în bolile cardiace coronariene letale şi non-letale, a fost evaluat în studiul

randomizat dublu-orb, controlat placebo, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid

Lowering Arm (ASCOT-LLA). În studiu au fost incluşi pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între

40 şi 79 de ani, fără antecedente de infarct miocardic sau tratament pentru angină, cu nivel al CT

≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel putin trei factori de risc identificaţi anterior: sex

masculin, vârsta ≥55 ani, fumători, diabetici, boală cardiacă coronariană, (BCC) în antecedente

heredocolaterale de gradul 1, CT: HDL-C >6, boală vasculară periferică, hipertrofie de ventricul stâng,

eveniment cerebrovascular anterior, anormalitate specifică ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toţi

pacienţii au avut un risc estimat de apariţie a primului eveniment cardiovascular.

Pacienţii au primit tratament antihipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol)

şi una dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n=5168) sau placebo (n=5137).

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:

Eveniment Reducerea Nr. de evenimente Reducerea riscului Valoare

riscului (atorvastatină vs placebo) absolut1(%) p

Relativ (%)

BCC letală + IM 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005

non-letal

Total evenimente 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008

cardiovasculare şi

proceduri de

revascularizare

Total evenimente

coronariene 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006

1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într-o perioadă medie de urmărire de 3,3

ani.

BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 12 evenimente,

p=0,17 şi 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). În subgrupul de analiză bazată pe sexul pacienţilor (81%

bărbaţi, 19% femei), a fost observat un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaţilor, efect ce nu a

putut fi stabilit în cazul femeilor, posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză.

Mortalitatea globală şi cea cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 vs. 30

şi 17 vs. 12), dar nesemnificativ din punct de vedere statistic. Interacţiunea cu tratamentul antihipertensiv

iniţial a fost semnificativă. Criteriul primar (BCC letală + IM non-letal) a fost remnificativ redus la

pacienţii trataţi cu amlodipină (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), dar nu şi în cazul celor trataţi cu

atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale sau non-letale a fost evaluat în cadrul

studiului clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin

Diabetes Study (CARDS) la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 ani, fără

istoric de boli cardiovasculare şi cu LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤6,78 mmol/l

(600 mg/dl). Toţi pacienţii au prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune

arterială, fumător actual, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatin 10 mg pe zi (n= 1428) sau placebo (n=1410) pentru o perioadă

medie de urmărire de 3,9 ani.

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ se prezintă după cum urmează:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoare

riscului evenimente riscului p

relativ(%) (atorvastatină vs absolut1(%)

placebo)

Evenimente cardiovasculare majore 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010

(IMA letal şi non-letal, IM silenţios,

deces prin BCC acută, angină

instabilă, CABG, PTCA,

revascularizare, accident vascular

coronarian)

IM (IMA letal şi non-letal, IM 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070

silenţios)

Accident vascular cerebral (letal sau 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163

non-letal)

1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor aparute într-o perioadă medie de urmărire de 3,9

ani

IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă;

IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu au fost evidenţiate diferenţe de eficacitate a tratamentului, în funcţie de sexul pacienţilor, vârstă

sau nivelul iniţial al LDL-C. O tendinţă favorabilă a fost observată în ceea ce priveşte rata mortalităţii

(82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat

comparativ efectul tratamentului cu atorvastatină 80 mg pe zi sau placebo în accidentul vascular

cerebral, la un număr de 4731 pacienţi cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor

(TIA) în ultimele 6 luni şi fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienţii au fost în

proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (vârsta medie 63 ani), şi au avut un nivel

mediu iniţial al LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl

(1,9 mmol/l) pe durata tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l) pe durata tratamentului

cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non-letal cu

15% (HR 0,85; 95% IÎ, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor

iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină şi 8,9%

(211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg reduce incidenţa accidentului ischemic (218/2365, 9,2%

vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi creşte incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs.

33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

• Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de

accident vascular cerebral hemoragic la momentul includerii în studiu (7/45 pentru atorvastatină

şi 2/48 pentru placebo; HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), şi riscul de accident ischemic a fost

similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină şi 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95%

IÎ, 0,27-9,82).

• Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de infarct

lacunar în momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină şi 4/701 pentru placebo;

HR 4,99; 95% IÎ, 1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de

asemenea redus la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină şi 102/701 pentru placebo;

HR 0,76; 95% IÎ, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai

mare la pacienţii cu istoric de infarct vascular cerebral lacunar trataţi cu atorvastatină 80 mg pe

zi.

Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină şi 10,4% (5/48) pentru placebo, în

subgrupul pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic anterior includerii în studiu.

Mortalitatea totală a fost 10,9% (77/708) pentru atorvastatină şi 9,1% (64/701) pentru placebo în

subgrupul pacienţilor cu infarct vascular cerebral lacunar anterior includerii în studiu.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani

Un studiu de 8 săptămâni, deschis, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranţei şi

tolerabilităţii a atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă

confirmată genetic, şi nivel iniţial al LDL-C ≥4 mmol/L. A fost inclus un număr total de 39 copii şi

adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani. Grupul A a inclus 15 copii, cu vârste cuprinse între 6

şi 12 ani şi Stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani şi Stadiu

Tanner ≥2.

Doza iniţială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate

masticabile, şi pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei

de atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL-C de <3,35 mmol/L nu a fost atins după 4 saptămâni, şi

atorvastatina este bine tolerată.

Valorile medii ale LDL-C, CT, VLDL-C, şi Apo B au scăzut două săptămâni la toţi pacienţii. Pentru

subiecţii a caror doză a fost dublată, a fost observată o scădere suplimentară chiar mai devreme de 2

săptămâni de la prima evaluare de după creşterea dozei. Procentul mediu de scădere al parametrilor

lipidici a fost similar pentru cele două grupuri, indiferent dacă subiecţii au rămas la doza iniţială sau au

primit doză dublă. În săptămâna 8, în medie, procentul schimbării faţă de valoarea iniţială a LDL-C şi

CT a fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30% peste intervalul de expunere.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani

Într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, efectuat pe 187 baieţi

şi fete postmenarhă, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, a fost urmărită

evolutia comparativ la atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47) timp de 26 săptămâni, după care toţi

subiecţii au fost trataţi cu atorvastatină timp de 26 săptămâni. Doza de atorvastatină administrată o

dată pe zi a fost de 10 mg în primele 4 săptămâni şi a fost crescută la 20 mg, dacă nivelul LDL-C a

fost >3,36 mmol/l. Atorvastatina a determinat scăderea semnificativă a concentraţiilor de CT, LDL-C,

trigliceride şi apolipoproteină B pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu-orb. Valoarea medie atinsă

pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină comparativ cu

5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază

dublu-orb.

Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol, la pacienţi cu

hipercolesterolemie şi vârstă cuprinsă între 10 şi 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25)

determină reducerea semnificativă a LDL-C în săptămâna a 26-a (p<0,05) comparativ cu colestipolul

(N=31).

Un studiu de uz compasional la pacienţii cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesterolemie

homozigotă) a inclus 46 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doză ajustată în funcţie

de raspunsul pacientului (o parte dintre pacienţi a primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3

ani, LDL-colesterolul fiind redus cu 36%:

Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidităţii

şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu atorvastatină la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 6 ani, în tratamentul

hipercolesterolemiei heterozigote şi la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 18 ani, în

tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte),

hipercolesterolemiei primare şi în prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru

informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (C )

max

fiind atinsă în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele

filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale.

Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a

inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică

mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau

metabolizării la primul pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în

procent de cel puțin 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para-

hidroxilaţi şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt

metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a

metaboliţilor orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei.

Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizarea hepatică şi/sau

extrahepatică. Cu toate acestea, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14

ore. Timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20

până la 30 de ore, datorită metaboliţilor biologic activi.

Grupe speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi

ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu

cel observat la pacienţii tineri.

Copii şi adolescenţi : Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse

între 6 şi 17 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigotă şi valori iniţiale ale LDL-C mai mari

sau egale cu 4 mmol/l, Stadiul Tanner 1 (N=15) şi Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au fost trataţi cu

atorvastatină 5 mg sau 10mg pe zi, sub formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20 mg

pe zi, sub formă de comprimate filmate, într-o singură administrare. Singura covariabilă semnificativă

a fost greutatea corporală, în cadrul modelului populaţional pentru farmacocinetică. Aparent,

clearance-ul oral al atorvastatinei la subiecţii copii sau adolescenţi a părut a fi similar cu cel de la

adulţi, raportat alometric la greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL-C şi CT au fost

observate în intervalul de expunere la atorvastatină şi orto-hidroxiatorvastatină.

Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia

plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă

de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic

semnificative ale efectului hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.

Disfuncție renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele

hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Disfuncție hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat

crescute (C de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice

max

cronice determinate de etilism (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLCO1B1

Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică

transportorul OATP1BI. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere crescută la

atorvastatină, care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de

codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiilor

plasmatice la atorvastatină (ASC) faţă de persoanele fară această variantă genotipică (c.521TT). O

afectare genetică a captării atorvastatinei la nivel hepatic este de asemenea posibilă la aceşti pacienţi.

Consecinţele posibile asupra eficacităţii nu sunt cunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranță

Atorvastatina a avut rezultate negative pentru potenţialul mutagen şi clastrogen, în cadrul unei serii de

4 teste in vitro şi un test in vivo. Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari

administrate la şoareci (determinând creşteri de 6 – 11 ori ale ASC 0-24 ore obţinut la om pentru doza

maximă recomandată) au dus la dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame

hepatocelulare la femele.

Există dovezi obţinute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot

afecta dezvoltarea embrionului sau fetusului. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut efect

asupra fertilităţii şi nici efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice maternale a fost observată

toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan în perioada de supravieţuire post-

gestaţională a fost întârziată şi durata de supravieţuire post-gestaţională a fost redusă prin expunerea

femelelor la doze crescute de atorvastatină. La şobolani există dovada transferului placentar. La

şobolani concentraţia plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte.

La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metabiliţii săi trec în laptele matern.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu

Attapulgita activată

Microcelac 100 conține

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb parțial pregelatinizat

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film

Opadry OY-LS-28908 (White II) care conține

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 15 cP

Macrogol 4000

Hipromeloză 3 cP

Hipromeloză 50 cP

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 9 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 9 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

ARENA GROUP S.A.

Str. Ştefan Mihăileanu nr. 31, cod 024022, sector 2, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

11235/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

11236/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

11237/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

11238/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai, 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .