Prospect Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente
Producator: Egis Pharmaceuticals PLC
Clasa ATC: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15599/2024/01-02-03 Anexa 2
15600/2024/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente
Arbicen 240 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 120 mg.
Arbicen 240 mg capsule gastrorezistente
Fiecare capsulă gastrorezistentă conține dimetil fumarat 240 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule tari gastrorezistente (capsule gastrorezistente)
Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente
Capsule gastrorezistente cu capac de culoare verde și corp alb, cu lungimea de 21,4 mm, având inscripţionat
„DMF 120” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conținând microcomprimate de culoare alb până la
aproape alb.
Arbicen 240 mg capsule gastrorezistente
Capsule gastrorezistente cu capac şi corp de culoare verde, cu dimensiunea de 23,2 mm, având inscripţionat
„DMF 240” cu cerneală neagră pe corpul capsulei, conținând microcomprimate de culoare alb până la
aproape alb.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Arbicen este indicat pentru tratamentul pacienților adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste,
cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple.
Doze
Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere
recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Dacă pacientul omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai
dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea
doză programată.
Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate reduce incidenţa hiperemiei faciale și a
reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere
recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.
Arbicen trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul pacienților care ar putea prezenta
hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea dimetil fumarat împreună cu
alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Expunerea la pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste a fost limitată în cadrul studiilor clinice cu dimetil
fumarat și acestea nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a se
stabili dacă răspunsul acestora este diferit de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere
modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la
vârstnici.
Insuficienţă renală şi hepatică
Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică renală sau hepatică. Conform studiilor
de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu precauție
atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Dozele sunt aceleași la adulți și la copii și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste. Datele disponibile în
prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2.
Sunt disponibile date limitate la copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Siguranţa şi eficacitatea dimetil
fumarat la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite.
Mod de administrare
Arbicen este destinat administrării pe cale orală.
Capsula trebuie înghiţită întreagă. Nici capsula, nici conţinutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate,
dizolvate, supte sau mestecate, deoarece filmul enteric al microcomprimatelor (din interiorul capsulei)
previne efectele iritante asupra intestinului.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) suspectată sau confirmată.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Analize sanguine/de laborator
În cadrul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu dimetil fumarat au fost observate modificări ale valorilor
analizelor de laborator pentru funcţia renală (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicaţiile clinice ale acestor
modificări. Se recomandă evaluarea funcţiei renale (de exemplu creatinina, porţiunea azotată a ureei [BUN]
şi sumarul de urină) înainte de iniţierea tratamentului, după 3 şi 6 luni de tratament, apoi la intervale de 6
până la 12 luni şi după cum este indicat clinic.
În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos, incluzând
creșterea valorilor enzimelor hepatice (≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN]) și creșterea
concentrațiilor bilirubinei totale (≥ 2 ori valoarea LSVN). Timpul până la debut poate fi imediat, de câteva
săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată dispariția reacțiilor adverse. Se
recomandă evaluarea aminotransferazelor serice (de exemplu a alanin aminotransferazei [ALT], aspartat
aminotransferazei [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale) înainte de inițierea tratamentului și pe
parcursul tratamentului, după cum este indicat clinic.
Pacienții tratați cu dimetil fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului
cu dimetil fumarat trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul limfocitelor.
Dacă se determină că numărul limfocitelor se situează sub valorile normale, trebuie efectuată o evaluare
completă a tuturor cauzelor posibile înainte de a se iniţia tratamentul cu acest medicament. Dimetil fumarat
nu a fost studiat la pacienți cu scăderi preexistente ale numărului limfocitelor şi tratarea acestor pacienţi
trebuie efectuată cu prudenţă. Tratamentul cu dimetil fumarat nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie
severă (număr de limfocite < 0,5 × 109/l).
După începerea tratamentului, la fiecare 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusiv numărul
de limfocite.
La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de leucoencefalopatie
multifocală progresivă (LMP), după cum urmează:
- la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite < 0,5 × 109/l), care persistă mai mult
de 6 luni, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie întrerupt.
- la pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite, de ≥ 0,5 x 109/l şi
< 0,8 x 109/l timp de peste şase luni, trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului cu
dimetil fumarat.
- la pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN), definită prin
intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a numărului absolut
de limfocite. Trebuie luaţi în considerare factori suplimentari care ar putea spori și mai mult riscul
individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).
Numărul limfocitelor trebuie monitorizat până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După
recuperare și în lipsa unor opțiuni alternative de tratament, deciziile privind reluarea sau nu a administrării
dimetil fumarat după întreruperea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.
Imagistică prin rezonanță magnetică (IRM)
Înainte de iniţierea tratamentului cu dimetil fumarat trebuie să fie disponibile ca referinţă rezultatele unui
examen IRM iniţial (de obicei, din ultimele 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată
în conformitate cu recomandările naționale și locale. Investigaţia IRM poate fi luată în considerare în cadrul
monitorizării mai atente a pacienților al căror risc de LMP este considerat crescut. În cazul în care se
suspectează clinic LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
La pacienţii trataţi cu dimetil fumarat a fost raportată apariţia LMP ((vezi pct. 4.8). LMP este o infecție
oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza dizabilitate
severă.
Cazurile de LMP au apărut la administrarea dimetil fumarat și a altor medicamente care conțin fumarați în
contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIVN). Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să
crească riscul de LMP asociat cu dimetil fumarat; cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus la pacienții cu
limfopenie ușoară.
Alţi factori care pot contribui la creşterea riscului de LMP în contextul limfopeniei sunt:
- durata tratamentului cu dimetil fumarat. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 ani
de tratament, deși nu se cunoaşte relația exactă cu durata tratamentului.
- scăderile marcate ale numărului de limfocite T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importante
pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și
- tratamentul anterior cu imunosupresoare sau imunomodulatoare (vezi mai jos).
Medicii trebuie să evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție neurologică și,
dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.
La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea dimetil fumarat trebuie întreruptă și trebuie
efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul cefalorahidian
(LCR) prin metoda cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (polymerase chain reaction, PCR). Simptomele
LMP pot fi similare cu ale unui episod de recădere a sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate cu LMP
sunt diverse, progresează în interval de câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o
parte a corpului sau stângăcie a membrelor, tulburări ale vederii și modificări ale capacităţii cognitive,
memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate. Medicii trebuie să fie deosebit
de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul ar putea să nu le observe. De asemenea,
pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor,
deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu are cunoștință.
LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că influența
limfopeniei asupra exactităţii testului pentru anticorpii anti-JCV serici nu a fost studiată la pacienții tratați cu
dimetil fumarat. Trebuie de asemenea remarcat că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului de
anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei infecții cu
JCV ulterioare.
În cazul apariţiei LMP la un pacient, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie întrerupt definitiv.
Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare
Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea eficienței și siguranței dimetil fumarat la pacienţii care au trecut la
acest tratament de la alte terapii modificatoare ale evoluţiei bolii. Contribuţia tratamentului imunosupresor
anterior la apariţia LMP la pacienţii tratați cu dimetil fumarat este posibilă.
Cazuri de LMP au apărut la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care LMP este un
risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP survenite după o întrerupere
recentă a administrării natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie.
În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în asociere cu dimetil fumarat au fost înregistrate la
pacienții trataţi anterior cu imunomodulatoare.
Atunci când pacienții sunt trecuţi de la alte medicamente modificatoare ale bolii la dimetil fumarat, timpul de
înjumătățire și modul de acțiune ale celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui
efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivare a SM. Se
recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării dimetil fumarat și
periodic pe parcursul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre analizele sanguine/de laborator)
Insuficienţă renală şi hepatică severă
Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin urmare se
recomandă prudenţă în cazul tratării acestor pacienți (vezi pct. 4.2).
Boala gastrointestinală severă activă
Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă, prin urmare se
recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.
Hiperemie facială tranzitorie
În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie facială tranzitorie.
La majoritatea pacienților care au prezentat hiperemie, aceasta a fost ușoară sau moderată ca severitate.
Datele provenite din studiile derulate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca hiperemia facială
tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. O cură scurtă de
tratament cu acid acetilsalicilic 75 mg în formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu
hiperemie facială intolerabilă (vezi pct. 4.5). În două studii la voluntari sănătoși, incidența și severitatea
hiperemiei faciale tranzitorii s-au redus pe durata tratamentului.
În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat
simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau de tip
anafilactoid. Aceste evenimente nu au pus viaţa în pericol, dar au impus spitalizarea. Medicii care prescriu
acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate în cazul apariției unor reacții severe
de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).
Reacţii anafilactice
Au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/anafilactoidă în urma administrării de dimetil fumarat după
punerea pe piață a medicamentului. Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune arterială,
angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse de dimetil fumarat este
necunoscut. Aceste reacții apar în general după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, în orice moment pe
parcursul tratamentului și pot fi grave și pot pune în pericol viața.
Pacienții trebuie instruiţi să întrerupă administrarea dimetil fumarat și să solicite asistență medicală imediată
dacă manifestă semne sau simptome de anafilaxie. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
Infecții
În cadrul studiilor de fază III controlate cu placebo, incidența infecţiilor (60% versus 58%) și a infecţiilor
grave (2% versus 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat faţă de cei la care s-a administrat
placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale dimetil fumarat (vezi pct. 5.1), dacă
un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu dimetil
fumarat, cu reevaluarea beneficiilor și riscurilor înainte de a se relua tratamentul. Pacienții tratați cu dimetil
fumarat trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie
să înceapă tratamentul cu acest medicament decât după remiterea infecției/infecțiilor.
Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții cu un număr al limfocitelor < 0,8 x
109/l sau <0,5 x 109/l (vezi pct. 4.8). În cazul în care se continuă tratamentul în prezența limfopeniei
moderate până la severe prelungite, nu se poate exclude riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi
pct. 4.4, subpunctul despre LMP).
Infecţii cu herpes zoster
Au fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea dimetil fumarat. Majoritatea cazurilor au
fost non-grave, însă au fost raportate și cazuri grave, inclusiv de herpes zoster diseminat, herpes zoster
oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și
meningomielită cu herpes zoster. Aceste evenimente pot apărea oricând pe parcursul tratamentului. Pacienții
tratați cu dimetil fumarat trebuie monitorizați pentru semne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este
raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apare herpes zoster, trebuie administrat tratamentul
corespunzător pentru herpes zoster. La pacienții cu infecții grave se va lua în considerare întreruperea
tratamentului cu dimetil fumarat până la remiterea infecţiei (vezi pct. 4.8).
Inițierea tratamentului
Tratamentul cu dimetil fumarat trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce incidenţa hiperemiei faciale și a
reacțiilor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).
Sindrom Fanconi
Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi pentru un medicament care conține dimetil fumarat administrat
în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea
tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru a se preveni instalarea insuficienței renale și a
osteomalaciei, deoarece sindromul este de obicei reversibil. Cele mai importante semne sunt: proteinurie,
glicozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil concomitent cu
hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și slăbiciunea musculară
proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacia hipofosfatemică cu dureri osoase nelocalizate, fosfatază
alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat că sindromul Fanconi poate apărea
fără a se înregistra concomitent valori crescute ale creatininei sau o rată scăzută a filtrării glomerulare. În
cazul în care simptomatologia este neclară, trebuie luat în considerare sindromul Fanconi şi efectuate
examinări adecvate.
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță la copii și adolescenți este similar din punct de vedere calitativ cu cel observat la adulți
și, prin urmare, atenționările și precauțiile se aplică și în cazul copiilor și adolescenților. Pentru diferențele
cantitative în ceea ce privește profilul de siguranță, vezi pct. 4.8.
Siguranța pe termen lung a utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți nu a fost încă stabilită.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Dimetil fumarat nu a fost studiat în asociere cu medicamente anti-neoplazice și imunosupresoare, prin
urmare în cazul administrării concomitente trebuie adoptată o atitudine precaută. În mai multe studii privind
scleroza multiplă, tratamentul concomitent al recăderilor cu o cură scurtă de corticosteroizi administrați
intravenos nu s-a asociat cu o creștere relevantă clinic a incidenței infecțiilor.
În timpul tratamentului cu dimetil fumarat poate fi luată în considerare administrarea concomitentă a
vaccinurilor inactivate, în conformitate cu schemele de vaccinare de la nivel național.
Într-un studiu clinic care a inclus, în total, 71 de pacienți cu scleroză multiplă recurent-remisivă, pacienții
tratați cu dimetil fumarat în doză de 240 mg de două ori pe zi timp de cel puțin 6 luni (n=38) sau cu
interferon non-pegilat timp de minimum 3 luni (n=33) au prezentat un răspuns imun comparabil (definit
printr-o creștere de ≥ 2 ori a titrului de anticorpi după vaccinare comparativ cu cel anterior vaccinării) cu cel
la anatoxina tetanică (antigen de rapel) și la un vaccin meningococic polizaharidic C conjugat (neoantigen),
în timp ce răspunsul imun la diferitele serotipuri ale unui vaccin pneumococic polizaharidic cu 23 de valențe
neconjugat (antigen T-independent) a variat în ambele grupuri de tratament. Un răspuns imun pozitiv, definit
printr-o creștere de ≥ 4 ori a titrului de anticorpi la cele trei vaccinuri, a fost obținut de un număr mai mic de
subiecți în ambele grupuri de tratament. Au fost observate mici diferențe numerice în favoarea interferonului
non-pegilat în ceea ce priveşte răspunsul la anatoxina tetanică și la polizaharida pneumococică serotip 3.
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la eficacitatea și siguranța vaccinurilor vii atenuate la pacienții
care utilizează dimetil fumarat. Vaccinurile vii pot prezenta un risc crescut de infecție clinică și nu trebuie
administrate la pacienții tratați cu dimetil fumarat decât în cazurile excepționale în care se consideră că acest
risc potențial este depășit de riscul la care se expune persoana respectivă prin neefectuarea vaccinului.
Pe durata tratamentului cu dimetil fumarat trebuie evitată utilizarea simultană a altor derivați de acid fumaric
(cu administrare topică sau sistemică).
La om, dimetil fumarat este metabolizat în proporție mare de esteraze înainte de a ajunge în circulația
sistemică, metabolizarea ulterioară având loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului
citocromului P450 (CYP). Nu au fost identificate riscuri potențiale de interacțiune medicamentoasă în urma
desfășurării studiilor in vitro de inhibare sau inducere a CYP, a unui studiu cu glicoproteina p sau a studiilor
privind legarea pe proteine a dimetil fumarat și monometil fumarat (un metabolit primar al dimetil fumarat).
Interferon beta-1a cu administrare intramusculară și glatiramer acetat, medicamente frecvent utilizate la
pacienții cu scleroză multiplă, au fost testate clinic din punct de vedere al interacțiunilor cu dimetil fumarat și
s-a constatat că nu modifică profilul farmacocinetic al dimetil fumarat.
Dovezile provenite din studiile derulate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca hiperemia facială
tranzitorie asociată administrării de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. În două studii la
voluntari sănătoși, administrarea a 325 mg (sau echivalent) de acid acetilsalicilic în formă non-
gastrorezistentă cu 30 minute înainte de administrarea dimetil fumarat, pe durata a 4 zile și, respectiv, 4
săptămâni de tratament, nu a modificat profilul farmacocinetic al dimetil fumarat. Înainte de administrarea
concomitentă cu dimetil fumarat la pacienți cu SM recurent-remisivă, trebuie luate în considerare riscurile
potențiale asociate tratamentului cu acid acetilsalicilic. Nu s-a studiat utilizarea continuă pe termen lung (> 4
săptămâni) a acidului acetilsalicilic (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice,
antiinflamatoare nesteroidiene sau litiu) poate crește potențialul de apariție a reacțiilor adverse renale (de
exemplu proteinurie, vezi pct. 4.8) la pacienții trataţi cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.4, Analize sanguine/de
laborator).
Consumul de alcool etilic în cantități moderate nu a influenţat expunerea la dimetil fumarat și nu s-a asociat
cu o creștere a reacțiilor adverse. Consumul unor cantități mari de băuturi alcoolice tari (peste 30% alcool în
procente de volum) trebuie evitat în interval de o oră după administrarea Arbicen, deoarece alcoolul etilic
poate determina creşterea frecvenței reacțiilor adverse gastrointestinale.
Studiile in vitro de inducere a CYP nu au demonstrat existența unei interacțiuni între dimetil fumarat și
contraceptivele orale. În cadrul unui studiu in vivo, administrarea concomitentă a dimetil fumarat cu un
contraceptiv oral combinat (norgestimat și etinilestradiol) nu a generat nicio modificare relevantă a expunerii
la contraceptivul oral.
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu contraceptive orale care conțin alți progestogeni; cu toate
acestea, nu se anticipează un efect al dimetil fumarat asupra expunerii la acestea.
Copii și adolescenți
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea dimetil fumarat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la
animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Arbicen nu este recomandat
în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive adecvate (vezi pct.
4.5). Dimetil fumarat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar şi dacă beneficiul
potenţial justifică riscul posibil pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă dimetil fumarat sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se
abţine de la tratamentul cu dimetil fumarat. Trebuie luate în considerare beneficiul alăptării pentru copil și
beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele dimetil fumarat asupra fertilităţii la om. Datele din studiile preclinice nu
sugerează faptul că dimetil fumarat ar fi asociat cu un risc crescut de scădere a fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dimetil fumarat nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje, dar în cadrul studiilor clinice nu s-au identificat efecte asociate cu dimetil fumarat care ar
avea potențialul de a influența această capacitate.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥10%) apărute la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost
hiperemia facială tranzitorie și evenimentele gastrointestinale (adică diaree, greață, durere abdominală,
durere în etajul abdominal superior). Hiperemia facială tranzitorie şi evenimentele gastrointestinale tind să
apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie
şi reacţii gastrointestinale, acestea pot continua să apară intermitent pe întreaga durată a tratamentului cu
dimetil fumarat. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au determinat întreruperea tratamentului
(frecvenţă >1%) la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și
evenimentele gastrointestinale (4%).
În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și necontrolate, 2513 de pacienți, în total, au primit dimetil
fumarat pe perioade de până la 12 ani, expunerea totală fiind echivalentă cu 11318 persoane-ani. În total,
1169 de pacienți au primit tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 5 ani și 426 de pacienți au primit
tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Aspectele constatate în cadrul studiilor clinice
necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările
spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Reacțiile adverse sunt prezentate folosind termenii preferaţi MedDRA și clasificarea MedDRA pe aparate,
sisteme și organe. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este exprimată conform următoarelor
categorii:
- Foarte frecvente (≥1/10)
- Frecvente (≥1/100 și <1>
- Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1>
- Rare (≥1/10000 și <1>
- Foarte rare (<1>
- Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 1 Reacţii adverse înregistrate în studiile clinice, studiile post-autorizare privind siguranţa şi
raportările spontane
Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacţie adversă Categoria de frecvenţă
sisteme și organe
Gastroenterită Frecvente
Leucoencefalopatie multifocală
Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută
progresivă (LMP)
Herpes zoster Cu frecvenţă necunoscută
Limfopenie Frecvente
Tulburări hematologice şi limfatice Leucopenie Frecvente
Trombocitopenie Mai puţin frecvente
Hipersensibilitate Mai puţin frecvente
Anafilaxie Cu frecvenţă necunoscută
Dispnee Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipoxie Cu frecvenţă necunoscută
Hipotensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută
Angioedem Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos Senzație de arsură Frecvente
Hiperemie facială tranzitorie Foarte frecvente
Tulburări vasculare
Bufeuri Frecvente
Clasificarea MedDRA pe aparate, Reacţie adversă Categoria de frecvenţă
sisteme și organe
Tulburări respiratorii, toracice şi
Rinoree Cu frecvenţă necunoscută
mediastinale
Diaree Foarte frecvente
Greață Foarte frecvente
Durere la nivelul abdomenului
Foarte frecvente
superior
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Foarte frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Gastrită Frecvente
Tulburări gastrointestinale Frecvente
Valori crescute ale aspartat
Frecvente
aminotransferazei
Valori crescute ale alanin
Tulburări hepatobiliare Frecvente
aminotransferazei
Afectare hepatică indusă
Cu frecvenţă necunoscută
medicamentos
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Prurit Frecvente
subcutanat
Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente
Eritem Frecvente
Alopecie Frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare Proteinurie Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul
Senzaţie de căldură Frecvente
locului de administrare
Nivel detectabil al cetonelor în
Foarte frecvente
urină
Investigaţii diagnostice
Albumină prezentă în urină Frecvente
Scăderea numărului de leucocite Frecvente
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Hiperemie facială tranzitorie
În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% versus 4%) și a
bufeurilor (7% versus 2%) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat faţă de cei tratați cu placebo.
Hiperemia facială tranzitorie este de obicei descrisă ca hiperemie sau ca bufeuri, dar poate include şi alte
reacţii (de exemplu, senzaţie de căldură, roşeaţă, prurit şi senzaţie de arsură). Evenimentele de hiperemie
tranzitorie tind să apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții care
prezintă hiperemie tranzitorie, aceste evenimente pot continua să apară intermitent pe toată durata
tratamentului cu dimetil fumarat.
La pacienții care prezintă hiperemie tranzitorie, majoritatea acestor evenimente au fost uşoare sau moderate
ca severitate. În total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza
hiperemiei tranzitorii.
Episoade de hiperemie tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate
și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, 4.4
și 4.5).
Afecţiuni gastrointestinale
Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% versus 10%], greață [12% versus 9%],
durere în etajul abdominal superior [10% versus 6%], durere abdominală [9% versus 4%], vărsături [8%
versus 5%] și dispepsie [5% versus 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu
cei la care s-a administrat placebo.
Evenimentele gastrointestinale tind să apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună)
și, la pacienții cu reacţii gastrointestinale, acestea pot continua să apară intermitent pe întreaga durată a
tratamentului cu dimetil fumarat.
La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost de severitate ușoară sau
moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza
evenimentelor gastrointestinale.
Apariţia evenimentelor gastrointestinale grave, inclusiv a gastroenteritei şi gastritei, a fost observată la 1%
dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2).
Funcţie hepatică
Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților cu valori crescute au avut
transaminazele hepatice < 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). Incidența mărită a cazurilor de
creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost
observată mai ales în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale alanin-aminotransferazei și aspartat-
aminotransferazei ≥ 3 ori LSVN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre pacienții cărora li s-a
administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile de
tratament din cauza creșterii transaminazelor hepatice au fost < 1% și au fost similare la pacienții tratați cu
dimetil fumarat sau cu placebo. În cadrul studiilor controlate cu placebo nu au fost observate creșteri ale
transaminazelor ≥ 3 ori LSVN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale > 2 ori LSVN.
În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării dimetil fumarat au fost raportate creșteri ale
enzimelor hepatice și cazuri de afectare hepatică indusă de medicamente (creșteri ale transaminazelor ≥ 3 ori
LSVN simultan cu creșteri ale bilirubinei totale > 2 ori LSVN), care s-au remis la întreruperea tratamentului.
Limfopenie
În studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale ale limfocitelor
înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat, numărul mediu al
limfocitelor a scăzut în primul an şi apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului de limfocite a fost de
aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valorile medie şi mediană ale numărului de
limfocite s-au menţinut în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a fost < 0,5 × 109/l au fost
observate la < 1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6% dintre pacienții tratați cu dimetil
fumarat. Un număr al limfocitelor < 0,2 × 109/l a fost observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la
niciunul dintre pacienții pe placebo.
În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au
prezentat limfopenie (definită în aceste studii prin valori < 0,91 × 109/l). Forme uşoare de limfopenie (număr
≥ 0,8 × 109/l și < 0,91 × 109/l) au fost observate la 28% dintre pacienți; limfopenia moderată (număr ≥ 0,5 ×
109/l și <0,8 × 109/l) care a persistat cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenia
severă (număr < 0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre pacienți. În
grupul cu limfopenie severă, numărul limfocitelor a rămas, în majoritatea cazurilor, la valori < 0,5 × 109/l în
contextul continuării tratamentului.
În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu
dimetil fumarat (n=185), numărul de limfocite T CD4+ a fost redus moderat (valori ≥ 0,2 × 109/l și < 0,4 ×
109/l) sau sever (< 0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul
limfocitelor T CD8+ a fost redus mai frecvent, până la 59% dintre pacienți prezentând valori < 0,2 × 109/l și
25% dintre pacienți, valori < 0,1 × 109/l. În studiile clinice controlate şi necontrolate, pacienţii care au
întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat pe fondul scăderii numărului de limfocite sub limita inferioară a
valorilor normale (LIVN) au fost monitorizaţi în ceea ce priveşte recuperarea numărului de limfocite la
LIVN (vezi pct. 5.1).
Infecţii, inclusiv LMP şi infecţii oportuniste
Au fost raportate cazuri de infecţii cu virusul John Cunningham (JVC) care cauzează leucoencefalopatie
multifocală progresivă (LMP) în asociere cu administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.4). LMP poate fi
letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-unul dintre studiile clinice, la un pacient la care s-a administrat
dimetil fumarat a apărut LMP în contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant <
0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu rezultat fatal. După punerea pe piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei
moderate și ușoare (> 0,5 × 109/l până la local). În mai multe cazuri de LMP în care s-au determinat subseturile de limfocite T la momentul diagnosticării LMP, s-a constatat că numărul limfocitelor T CD8+ era scăzut la < 0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule T CD4+ au fost variabile (de la < 0,05 la 0,5 × 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a limfopeniei (de la < 0,5 x 109/l la acești pacienți. Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP asociat cu dimetil fumarat; cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, majoritatea cazurilor de LMP înregistrate după punerea pe piață au apărut la pacienți cu vârsta > 50 de ani. Au fost raportate infecții cu herpes zoster la utilizarea dimetil fumarat. Într-un studiu de extensie pe termen lung, încă în derulare, în care 1736 de pacienți cu SM sunt tratați cu dimetil fumarat, aproximativ 5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, majoritatea fiind uşoare până la moderate ca severitate. Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster, au avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu scădere concomitentă a numărului de limfocite sub LIVN, limfopenia a fost evaluată ca moderată sau severă. După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate prin tratament. Sunt disponibile date limitate cu privire la numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, în cazurile raportate, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la <0,5 × 109/l până la 0,8 × 109/l) sau severă (de la <0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4). Valori anormale ale analizelor de laborator În studiile controlate cu placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei la care s-a administrat placebo (10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice. Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu placebo (valoarea mediană a scăderii procentuale de la momentul inițial la 2 ani a fost de 25% față de 15%), iar nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) au crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (creşterea procentuală mediană de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29% față de 15%). Valorile medii pentru ambii parametri s-au menţinut în intervalul normal. În primele 2 luni de tratament s-a observat o creştere temporară a numărului mediu de eozinofile. Copii și adolescenți În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 96 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pe restul perioadei de tratament; populația de studiu, n=78), profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar celui observat anterior la pacienții adulți. Designul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu placebo la adulți. Prin urmare, nu se poate exclude o influență a designului studiului clinic asupra diferențelor numerice dintre copii și adolescenți și populația adultă în ceea ce priveşte reacţiile adverse. Următoarele evenimente adverse au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și adolescenți decât la nivelul populației adulte: • Cefaleea a fost raportată la 28% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 36% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. • Tulburările gastro-intestinale au fost raportate la 74% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 31% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și vărsăturile au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat. • Tulburările respiratorii, toracice și mediastinale au fost raportate la 32% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 11% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. Dintre acestea, orofaringodinia și tusea au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat. • Dismenoreea a fost raportată la 17% dintre pacientele tratate cu dimetil fumarat comparativ cu 7% dintre pacientele tratate cu interferon beta-1a. În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pe restul perioadei de tratament; populația de siguranță, n=22), urmat de un studiu de extensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; populația pentru analiza siguranţei, n=20), profilul de siguranță a părut similar celui observat la pacienții adulți. Sunt disponibile date limitate la copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Siguranţa şi eficacitatea dimetil fumarat la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: [email protected] Website: www.anm.ro Au fost raportate cazuri de supradozaj cu dimetil fumarat. Simptomele descrise în aceste cazuri au fost concordante cu profilul cunoscut al reacţiilor adverse asociate cu dimetil fumarat. Nu se cunosc intervenții terapeutice care ar putea accelera eliminarea dimetil fumarat, nici nu există un antidot cunoscut. În caz de supradozaj, se recomandă iniţierea tratamentului simptomatic de susținere după cum este indicat din punct de vedere clinic. Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX07 Mecanism de acţiune Mecanismul prin care dimetil fumarat exercită efecte terapeutice în scleroza multiplă nu este pe deplin înțeles. Studiile preclinice indică faptul că răspunsurile farmacodinamice ale dimetil fumarat par să fie preponderent mediate de activarea căii transcripționale a factorului de tip nuclear 2 (derivat eritroid 2) (Nrf2). S-a constatat că dimetil fumarat reglează ascendent expresia genelor antioxidante Nrf2-dependente la pacienţi (de exemplu NAD(P)H dehidrogenaza, chinona 1; [NQO1]). Efecte farmacodinamice Efecte asupra sistemului imunitar În cadrul studiilor preclinice și clinice, dimetil fumarat a demonstrat proprietăți antiinflamatorii și imunomodulatoare. În modelele preclinice, dimetil fumarat și monometil fumarat, principalul metabolit al dimetil fumarat, au redus semnificativ activarea celulelor imune și eliberarea consecutivă a citokinelor proinflamatorii, ca răspuns la stimuli inflamatori. În studiile clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, dimetil fumarat a afectat fenotipurile limfocitare printr-o diminuare a profilului proinflamator al citokinelor (T 1, T 17) și a favorizat producerea factorului H H antiinflamator (T 2). Dimetil fumarat a demonstrat activitate terapeutică pe multiple modele de leziuni H inflamatorii și neuroinflamatorii. În studiile de fază 3 efectuate la pacienți cu SM (DEFINE, CONFIRM și ENDORSE), tratamentul cu dimetil fumarat a determinat scăderea numărului mediu de limfocite cu aproximativ 30% faţă de valoarea iniţială în primul an, cu o stabilizare ulterioară. În aceste studii, pacienții care au întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat cu un număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN, 910 celule/mm3) au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIVN. Figura 1 arată proporția de pacienți estimați a atinge LIVN fără limfopenie severă prelungită, pe baza metodei Kaplan-Meier. Valoarea de referinţă pentru recuperarea numărului de limfocite (recovery baseline, RBL) a fost definită drept ultima valoare NAL în timpul tratamentului înainte de întreruperea administrării dimetil fumarat. Proporția estimată de pacienți care se recuperează până la LIVN (NAL ≥ 0,9 x 1099/l) în săptămânile 12 și 24 cu limfopenie ușoară, moderată sau severă la RBL este prezentată în tabelul 1, tabelul 2 și tabelul 3 cu intervalele de încredere 95% corespunzătoare. Eroarea standard a estimatorului Kaplan-Meier privind funcția de supraviețuire este calculată folosind formula Greenwood. Figura 1: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți cu recuperare la ≥ 910 celule/mm3 LIVN față de valoarea de referinţă pentru recuperare (RBL) Tabelul 2: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți estimaţi a atinge LIVN, limfopenie ușoară la valoarea de referinţă pentru recuperare (RBL), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24 cu limfopenie ușoarăa N=86 N=12 N=4 aflați la risc Proporția pacienţilor 0,81 0,90 care ating LIVN (IÎ (0,71, 0,89) (0,81, 0,96) 95%) a Pacienții cu NAL < 910 și ≥ 800 celule/mm3 la RBL, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Tabelul 3: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți estimaţi a atinge LIVN, limfopenie moderată la valoarea de referinţă pentru recuperare (RBL), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24 cu limfopenie N=124 N=33 N=17 moderatăa aflați la risc Proporția pacienţilor 0,57 0,70 care ating LIVN (IÎ (0,46, 0,67) (0,60, 0,80) 95%) a Pacienții cu NAL < 800 și ≥ 500 celule/mm3 la RBL, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită. Tabelul 4: Metoda Kaplan-Meier; proporția de pacienți estimaţi a atinge LIVN, limfopenie severă la valoarea de referinţă pentru recuperare (RBL), excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită Numărul de pacienți Momentul inițial Săptămâna 12 Săptămâna 24 cu limfopenie severăa N=18 N=6 N=4 aflați la risc Proporția pacienţilor 0,43 0,62 care ating LIVN (IÎ (0,20, 0,75) (0,35, 0,88) 95%) a Pacienții cu NAL < 500 celule/mm3 la RBL, excluzând pacienții cu limfopenie severă prelungită. Eficacitatea și siguranța clinică Au fost efectuate două studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, cu durata de 2 ani (studiul DEFINE cu 1234 pacienți și studiul CONFIRM cu 1417 pacienți), la pacienți cu scleroză multiplă recurent- remisivă (SMRR). Pacienții cu forme progresive de SM nu au fost incluși în aceste studii. Eficacitatea (vezi tabelul 5 de mai jos) și siguranța au fost demonstrate la pacienți cu scoruri cuprinse între 0 și 5 (inclusiv) pe Scala de evaluare extinsă a dizabilităţii (Expanded Disability Status Scale, EDSS), care au prezentat cel puțin 1 recădere în anul anterior randomizării sau care, în interval de 6 săptămâni înainte de randomizare, au fost supuși unei examinări cerebrale prin imagistică cu rezonanță magnetică (IRM) ce a indicat prezența a cel puțin a unei leziuni cu acumulare de gadoliniu (Gd+). Studiul CONFIRM a inclus un comparator de referință orb pentru evaluator (adică mascat pentru medicul din studiu/investigatorul care a evaluat răspunsul la tratamentul de studiu), reprezentat de glatiramer acetat. În studiul DEFINE, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta de 39 de ani, durata bolii de 7,0 ani, scorul EDSS 2,0. În plus, 16% dintre pacienți au avut un scor EDSS > 3,5, 28% au avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 42% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În cohorta IRM, 36% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ a fost 1,4). În studiul CONFIRM, pacienții au prezentat următoarele valori mediane la momentul inițial: vârsta de 37 de ani, durata bolii de 6,0 ani, scorul EDSS 2,5. În plus, 17% dintre pacienți au avut un scor EDSS >3,5, 32% au avut ≥ 2 recăderi în anul precedent și 30% au primit anterior alte tratamente aprobate pentru SM. În cohorta IRM, 45% dintre pacienții care au fost înrolați în studiu au prezentat leziuni Gd+ la momentul inițial (numărul mediu de leziuni Gd+ a fost 2,4). Comparativ cu placebo, pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat o reducere relevantă clinic și semnificativă statistic în ceea ce privește: criteriul principal de evaluare în studiul DEFINE, reprezentat de proporția pacienţilor cu recădere la 2 ani; și criteriul principal de evaluare din studiul CONFIRM, reprezentat de rata anualizată a recăderilor (RAR) la 2 ani. RAR pentru glatiramer acetat și placebo a fost de 0,286 și, respectiv, 0,401 în studiul CONFIRM, corespunzând unei reduceri de 29% (p=0,013), care este concordantă cu cea din informațiile de prescriere aprobat. Table 5 Eficacitatea şi siguranţa în studiile controlate DEFINE CONFIRM Placebo Dimetil Placebo Dimetil Glatiramer fumarat fumarat acetat 240 mg de 240 mg de două ori pe două ori pe zi zi Criterii de evaluare clinicăa Număr de pacienţi 408 410 363 359 350 Rata anualizată a recăderilor 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Raportul ratelor(IÎ 0,47 (0,37, 0,56 (0,42, 0,71 (0,55, 95%) 0,61) 0,74) 0,93) Proporția pacienților cu recăderi 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Raportul de risc(IÎ 0,51 (0,40, 0,66 (0,51, 0,71 (0,55, 95%) 0,66) 0,86) 0,92) Proporţia pacienţilor cu progresie 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# confirmată a dizabilităţii la 12 săptămâni Raportul de risc(IÎ 0,62 (0,44, 0,79 (0,52, 0,93 (0,63, 95%) 0,87) 1,19) 1,37) Proporţia pacienţilor cu progresie 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# confirmată a dizabilităţii la 24 săptămâni Raportul de risc(IÎ 0,77 (0,52, 0,62 (0,37, 0,87 (0,55, 95%) 1,14) 1,03) 1,38) Criterii de evaluare prin IRMb Număr de pacienţi 165 152 144 147 161 Numărul mediu (median) de 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6 leziuni T2 noi sau în proces recent (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)*** de mărire, la 2 ani Raportul mediei 0,15 0,29 0,46 leziunilor (IÎ 95%) (0,10, 0,23) (0,21, 0,41) (0,33, 0,63) Numărul mediu (median) al 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 leziunilor Gd la 2 ani (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** Raportul 0,10 0,26 0,39 probabilităţilor (IÎ (0,05, 0,22) (0,15, 0,46) (0,24, 0,65) 95%) Numărul mediu (median) al 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 leziunilor T1 noi hipointense, la 2 (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** ani Raportul mediei 0,28 0,43 0,59 leziunilor (IÎ 95%) (0,20, 0,39) (0,30, 0,61) (0,42, 0,82) a Toate analizele parametrilor clinici au fost de tipul intenţie de tratament; b Analiza IRM a fost realizată asupra cohortei IRM * valoare p <0,05; ** valoare p <0,01; *** valoare p <0,0001; # nu este semnificativ din punct de vedere statistic Un studiu de extensie deschis, necontrolat, cu durata de 8 ani (ENDORSE) a înrolat 1736 pacienți eligibili cu SMRR din studiile pivot (DEFINE și CONFIRM). Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea siguranței pe termen lung a dimetil fumarat la pacienții cu SMRR. Dintre cei 1736 pacienți, aproximativ jumătate (909, 52%) au fost tratați timp de 6 ani sau mai mult. În toate cele 3 studii au fost trataţi continuu cu dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi 501 pacienţi, iar în studiul ENDORSE au fost trataţi cu doze de 240 mg de două ori pe zi 249 pacienţi care primiseră anterior placebo în studiile DEFINE şi CONFIRM. Pacienţii care au primit tratament de două ori pe zi au fost trataţi timp de până la 12 ani. Pe parcursul studiului ENDORSE, peste jumătate din totalitatea pacienţilor trataţi cu dimetil fumarat 240 mg de două ori pe zi nu au avut niciun episod de recădere. Pentru pacienții tratați în mod continuu de două ori pe zi în toate cele 3 studii, RAR ajustată a fost de 0,187 (IÎ 95%: 0,156, 0,224) în studiile DEFINE și CONFIRM și de 0,141 (IÎ 95%: 0,119, 0,167) în studiul ENDORSE. În cazul pacienţilor la care s-a administrat anterior placebo, RAR ajustată a scăzut de la 0,330 (IÎ 95%: 0,266, 0,408) în studiile DEFINE și CONFIRM la 0,149 (IÎ 95%: 0,116, 0,190) în studiul ENDORSE. În studiul ENDORSE, majoritatea pacienților (>75%) nu au avut progresie confirmată a dizabilității (măsurată ca progresie susținută a dizabilității pe 6 luni). Rezultatele cumulate din cele trei studii au demonstrat că pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut rate constante și scăzute de progresie confirmată a dizabilității, cu o ușoară creștere a scorurilor medii EDSS în cadrul studiului ENDORSE. Evaluările IRM (până în anul 6, inclusiv 752 pacienți care au fost incluși anterior în cohorta IRM din cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM) au arătat că majoritatea pacienților (aproximativ 90%) nu au prezentat leziuni evidenţiate prin amplificare cu Gd. Pe parcursul celor 6 ani, numărul mediu anual ajustat de leziuni T2 noi sau noi în creștere și leziuni T1 noi a rămas scăzut. Eficacitatea la pacienţi cu nivel înalt de activitate a bolii: În cadrul studiilor DEFINE și CONFIRM a fost observat un efect consecvent al tratamentului asupra recăderilor într-un subgrup de pacienți cu nivel înalt de activitate a bolii, în timp ce efectul asupra progresiei susținute a dizabilității la 3 luni nu a fost stabilit cu exactitate. Datorită designului studiilor, nivelul înalt de activitate a bolii a fost definit astfel: IRM cerebrală (n=42 în studiul DEFINE; n=51 în studiul CONFIRM) sau interferon, având cel puțin 1 recădere sub tratament în anul anterior și cel puțin 9 leziuni T2- hiperintense pe IRM craniană sau cel puțin 1 leziune cu acumulare de Gd, sau pacienți care au avut o rată nemodificată sau crescută a recăderilor în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani precedenți (n=177 în studiul DEFINE; n=141 în studiul CONFIRM). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți cu SMRR au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat cu comparator activ (interferon beta-1a), cu grupuri paralele, derulat la pacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani. O sută cincizeci de pacienți au fost randomizați la tratament cu dimetil fumarat (240 mg BID pe cale orală) sau cu interferon beta-1a (30 μg i.m. o dată pe săptămână) timp de 96 săptămâni. Criteriul principal de evaluare a fost proporția pacienţilor fără leziuni T2-hiperintense noi sau în proces recent de mărire la examenul IRM cerebral din săptămâna 96. Principalul criteriu secundar de evaluare a fost numărul de leziuni T2-hiperintense noi sau în proces recent de mărire la examenul IRM cerebral din săptămâna 96. Sunt prezentate date statistice descriptive întrucât nu a fost preplanificată nicio ipoteză de confirmare pentru criteriul principal de evaluare. Proporția de pacienți din cadrul populației ITT fără leziuni T2 noi sau în proces recent de mărire pe IRM la săptămâna 96 comparativ cu momentul inițial a fost de 12,8% în grupul tratat cu dimetil fumarat față de 2,8% în grupul tratat cu interferon beta-1a. Numărul mediu de leziuni T2 noi sau în proces recent de mărire în săptămâna 96 comparativ cu momentul inițial, ajustat în funcție de numărul de leziuni T2 la momentul inițial și vârstă (populația ITT excluzând pacienții fără măsurători IRM) a fost de 12,4 pentru dimetil fumarat și de 32,6 pentru interferon beta-1a. Probabilitatea recăderii clinice a fost de 34% în grupul cu dimetil fumarat și de 48% în grupul cu interferon beta-1a până la sfârșitul perioadei de studiu deschis de 96 săptămâni. Profilul de siguranță la copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) care au primit dimetil fumarat a fost consecvent din punct de vedere calitativ cu cel observat anterior la pacienții adulți (vezi pct. 4.8). Dimetil fumarat administrat pe cale orală suferă un proces de hidroliză presistemică rapidă sub acțiunea esterazelor și este convertit la metabolitul său principal, monometil fumarat, care este, la rândul său, activ. Dimetil fumarat nu este cuantificabil în plasmă în urma administrării orale a dimetil fumarat. Prin urmare, toate analizele farmacocinetice cu privire la dimetil fumarat s-au efectuat folosind concentrațiile plasmatice ale monometil fumarat. Au fost obținute date farmacocinetice la subiecți cu scleroză multiplă și la voluntari sănătoși. Absorbție T pentru monometil fumarat este de 2 până la 2,5 ore. Întrucât capsulele gastrorezistente de dimetil max fumarat conțin microcomprimate protejate printr-un film enteric, absorbția nu începe decât după evacuarea acestora din stomac (în general, în mai puțin de 1 oră). În urma administrării dozei de 240 mg de două ori pe zi împreună cu alimente, valoarea mediană a concentrației maxime (C ) a fost de 1,72 mg/l, iar expunerea totală conform ariei de sub curba concentrației max plasmatice în funcție de timp (ASC) a fost de 8,02 h.mg/l la subiecți cu scleroză multiplă. Per ansamblu, valorile C și ASC au crescut aproximativ proporțional cu doza în intervalul dozelor studiate (între 120 mg max și 360 mg). La subiecții cu scleroză multiplă au fost administrate două doze de câte 240 mg la interval de 4 ore una de cealaltă, în cadrul unui regim de administrare de trei ori pe zi. Aceasta a condus la o acumulare minimală a expunerii, generând o creștere a valorii mediane a C de 12% comparativ cu administrarea de două ori pe zi max (1,72 mg/l pentru regimul cu administrare de două ori pe zi, comparativ cu 1,93 mg/l pentru regimul cu administrare de trei ori pe zi), fără implicații din punct de vedere al siguranței. Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra expunerii la dimetil fumarat. Cu toate acestea, dimetil fumarat trebuie administrat împreună cu alimente datorită unei mai bune tolerabilități în ceea ce privește hiperemia facială tranzitorie și evenimentele adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2). Distribuție Volumul de distribuție aparent în urma administrării pe cale orală a 240 mg de dimetil fumarat variază între 60 l și 90 l. Proporţia legării de proteinele plasmatice la om pentru monometil fumarat variază între 27% și 40%. Metabolizare La om, dimetil fumarat este metabolizat în mod extensiv, mai puțin de 0,1% din doză fiind excretată în urină sub formă de dimetil fumarat nemodificat. Inițial, este metabolizat sub acțiunea esterazelor, care sunt ubicuitare în tractul gastrointestinal, sânge și țesuturi, înainte de a ajunge în circulația sistemică. Metabolizarea ulterioară are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, fără implicarea sistemului citocromului P450 (CYP). Un studiu cu doză unică de 240 mg de dimetil fumarat marcată 14C a identificat glucoza ca metabolitul predominant în plasmă la om. Alți metaboliți circulanți au inclus acidul fumaric, acidul citric și monometil fumarat. Metabolizarea ulterioară a acidului fumaric are loc prin ciclul acidului tricarboxilic, principala cale de eliminare fiind reprezentată de CO expirat. Eliminare CO expirat reprezintă principala cale de eliminare a dimetil fumarat, pe această cale eliminându-se aproximativ 60% din doză. Calea renală și fecală reprezintă căi secundare de eliminare, cu eliminarea a 15,5% şi, respectiv, 0,9% din doză. Timpul de înjumătățire terminal al monometil fumarat este scurt (aproximativ 1 oră), astfel încât la majoritatea persoanelor monometil fumarat nu mai este prezent în circulație după 24 ore. Acumularea compusului primar sau a monometil fumarat nu are loc în cazul administrării unor doze multiple de dimetil fumarat, în condiții de regim terapeutic. Liniaritate Expunerea la dimetil fumarat crește aproximativ proporțional cu doza, în condițiile administrării de doze unice și multiple din intervalul dozelor studiate, de 120 mg până la 360 mg. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți Conform rezultatelor analizei de varianță (ANOVA), greutatea corporală reprezintă principala covariabilă pentru expunere (măsurată prin C și ASC) la subiecții cu SMRR, dar nu a afectat parametrii de siguranță max și eficacitate evaluați în cadrul studiilor clinice. Sexul și vârsta nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii dimetil fumarat. Farmacocinetica la pacienții cu vârsta peste 65 de ani inclusiv nu a fost studiată. Copii și adolescenți Profilul farmacocinetic al dimetil fumarat în doză de 240 mg de două ori pe zi a fost evaluat în cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, efectuat la pacienți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (n=21). Farmacocinetica dimetil fumarat la acești pacienți adolescenți a fost consecventă cu cea observată anterior la pacienții adulți (C : 2,00±1,29 mg/l; ASC : 3,62±1,16 h.mg/l, care corespunde max 0-12h unei valori zilnice globale a ASC de 7,24 h.mg/l). Insuficienţă renală Întrucât calea renală reprezintă o cale secundară de eliminare a dimetil fumarat, fiind responsabilă pentru mai puțin de 16% din doza administrată, nu s-a efectuat o evaluare a farmacocineticii la persoanele cu insuficiență renală. Insuficiența hepatică Întrucât dimetil fumarat și monometil fumarat sunt metabolizați de esteraze, fără implicarea sistemului CYP450, nu s-a efectuat o evaluare a farmacocineticii la persoanele cu insuficiență hepatică. Reacțiile adverse descrise în secțiunile „Toxicologie” și „Efecte toxice asupra funcției de reproducere” de mai jos nu au fost observate în cadrul studiilor clinice, însă au fost observate la animalele de laborator, la niveluri de expunere similare cu cele clinice. Mutageneză Dimetil fumarat și monometil fumarat au generat rezultate negative în cadrul unei baterii de teste in vitro (Ames, testului aberației cromozomiale pe celule de mamifere). Dimetil fumarat a fost negativ la testul in vivo pe micronuclei efectuat la șobolan. Carcinogeneză S-au efectuat studii de carcinogeneză cu dimetil fumarat pe o perioadă de până la 2 ani la şobolan şi şoarece. Dimetil fumarat a fost administrat oral în doze de 25, 75, 200 și 400 mg/kg şi zi la șoarece și în doze de 25, 50, 100, și 150 mg/kg şi zi la șobolan. La șoarece, incidența carcinomului tubular renal a fost crescută la doza de 75 mg/kg/zi, la o expunere (ASC) echivalentă cu cea determinată de doza recomandată la om. La șobolan, incidența carcinomului tubular renal și a adenoamelor celulelor Leydig testiculare a fost crescută la doza de 100 mg/kg şi zi, la o expunere de aproximativ 2 ori mai mare decât cea cu doza recomandată la om. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări din punct de vedere al riscurilor pentru om. Incidența papilomului cu celule scuamoase și a carcinomului de stomac non-glandular (prestomac) a fost crescută la șoarece în condițiile unei expuneri echivalente cu cea determinată de doza recomandată la om, iar la șobolan în condițiile unei expuneri mai mici decât cea cu doza recomandată la om (pe baza ASC). Prestomacul de la rozătoare nu are echivalent în anatomia umană. Toxicologie Au fost efectuate studii non-clinice la rozătoare, iepure și maimuță cu dimetil fumarat suspensie (dimetil fumarat în hidroxipropil metilceluloză 0,8%), administrat prin gavaj oral. Studiul de administrare pe termen lung la câine a fost efectuat prin administrare orală de dimetil fumarat capsule. Au fost observate modificări renale după administrare orală repetată de dimetil fumarat la șoarece, șobolan, câine și maimuță. Regenerarea celulară la nivelul tubilor renali, specifică leziunii, a fost observată la toate speciile. Hiperplazia la nivelul tubilor renali a fost observată la șobolan în cazul administrării pe toată durata vieții (studiu cu durata de 2 ani). La câinii cărora li s-au administrat doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 11 luni, marja calculată pentru atrofia corticală a fost observată la valori de 3 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC. La maimuțe, cărora li s-au administrat doze zilnice orale de dimetil fumarat timp de 12 luni, necroza celulară individuală a fost observată la valori de 2 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC. Fibroza interstițială și atrofia corticală au fost observate la valori de 6 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări pentru om. La nivelul testiculelor, a fost observată degenerarea epiteliului seminifer la șobolan și câine. Acest aspect a fost observat, în cazul șobolanilor, la administrarea unei doze aproximativ egală cu cea recomandată și în cazul câinilor, a unei doze de 3 ori mai mare decât cea recomandată (pe baza ASC). Nu se cunoaşte relevanţa acestor constatări pentru om. La nivelul prestomacului la șobolan și șoarece au fost observate hiperplazie și hiperkeratoză de epiteliu scuamos, inflamație și papilom și carcinom cu celule scuamoase, în cadrul unor studii cu durata de 3 luni sau mai lungă. Prestomacul de la șoarece și șobolan nu are echivalent în anatomia umană. Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii masculi, în doze de 75, 250 și 375 mg/kg şi zi, anterior şi în timpul împerecherii, nu a avut efecte asupra fertilității masculine, până la cea mai înaltă doză testată (de cel puțin 2 ori mai mare decât doza recomandată, conform ASC). Administrarea orală de dimetil fumarat la șobolanii femele, în doze de 25, 100 și 250 mg/kg şi zi, anterior şi în timpul împerecherii, continuând până în a 7-a zi de gestație, a indus scăderea numărului de stadii estrale per 14 zile și a crescut numărul animalelor cu diestru prelungit la cea mai înaltă doză testată (de 11 ori doza recomandată, conform ASC). Totuși, aceste modificări nu au afectat fertilitatea sau numărul de fetuși viabili produși. S-a constatat că dimetil fumarat traversează membrana placentară, ajungând în sângele fetal la șobolani și iepuri, raportul dintre concentrația plasmatică fetală și cea maternă fiind de 0,48-0,64 și, respectiv, 0,1. Nu au fost observate malformații la șobolan sau iepure, indiferent de doză. Administrarea dimetil fumarat în doze orale de 25, 100 și 250 mg/kg şi zi la femelele de șobolan gestante în perioada organogenezei a determinat reacții adverse la mamă la doze de 4 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC, precum și scăderea greutății fetale și întârzierea osificării (oasele metatarsiene și falangele membrelor posterioare) la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC. Scăderea greutății fetale și întârzierea osificării au fost considerate consecințe ale toxicității materne (scăderea greutății corporale și a consumului de alimente). Administrarea pe cale orală a dimetil fumarat în doze de 25, 75 și 150 mg/kg şi zi la femelele de iepure gestante în perioada organogenezei nu a avut niciun efect asupra dezvoltării embrio-fetale și a condus la reducerea greutății corporale materne la doze de 7 ori mai mari decât doza recomandată, precum și la creșterea incidenței avorturilor la doze de 16 ori mai mari decât doza recomandată pe baza ASC. Administrarea orală a dimetil fumarat în doze de 25, 100 și 250 mg/kg şi zi la femelele de șobolan gestante în perioada de gestație și alăptare a condus la valori mai mici ale greutății corporale la puii F1 și întârzieri ale maturizării sexuale la masculii F1, la doze de 11 ori mai mari decât doza recomandată conform ASC. Nu au existat efecte asupra fertilității la puii F1. Valorile scăzute ale greutății corporale a puilor au fost considerate o consecință a toxicității materne. Două studii de toxicitate la șobolani tineri cu administrare orală zilnică de dimetil fumarat din ziua postnatală (ZPN) 28 până la ZPN 90 – 93 (echivalentul a aproximativ 3 ani și peste la om) au evidențiat toxicități similare ale organelor țintă, la nivelul rinichilor și al prestomacului, după cum au fost observate la animalele adulte. În primul studiu, dimetil fumarat nu a afectat dezvoltarea, neurocomportamentul sau fertilitatea masculină și feminină până la cea mai mare doză de 140 mg/kg şi zi (aproximativ de 4,6 ori mai mare decât doza recomandată la om, conform datelor ASC limitate la copii și adolescenți). În mod similar, nu au fost observate efecte asupra organelor reproducătoare și anexe până la cea mai mare doză de dimetil fumarat de 375 mg/kg şi zi (de aproximativ 15 ori mai mare decât ASC presupusă la doza recomandată la copii și adolescenți) în cel de-al doilea studiu la șobolani masculi tineri. Cu toate acestea, la șobolanii masculi tineri a fost evidențiată o scădere a conținutului mineral osos și a densității osoase la nivelul femurului și al vertebrelor lombare. De asemenea, au fost observate modificări ale densitometriei osoase la șobolanii tineri în urma administrării orale de diroximel fumarat, un alt ester al acidului fumaric care este metabolizat in vivo la același metabolit activ de monometil fumarat. Valoarea NOAEL pentru modificările densitometriei la șobolanii tineri este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât ASC prezumptivă la doza recomandată la copii și adolescenți. Este posibil să existe o relație între efectele asupra oaselor și scăderea greutății corporale, dar nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect direct. Constatările la nivel osos au o relevanță limitată pentru pacienții adulți. Nu se cunoaște relevanța pentru copii și adolescenți. Conţinutul capsulei (minicomprimate cu film enteric) Celuloză, microcristalină Crospovidonă Talc Povidonă Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Trietilcitrat Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Triacetin Învelişul capsulei Gelatină Dioxid de titan (E 171) Albastru Strălucitor FCF-FD&C Albastru 1 (E 133) Oxid galben de fer (E 172) Inscripţionare capsulă (cerneală neagră) Shellac Hidroxid de potasiu Propilenglicol (E 1520) Oxid negru de fer (E 172) Soluţie concentrată de amoniac Nu este cazul. 3 ani. Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Flacon din PEÎD cu capac din PP/PEÎD cu sigiliu şi recipient cu gel de siliciu desicant, care conţine 100 capsule gastrorezistente. Blistere din OPA-Al-PVC/Al sau blister din OPA-Al-PVC/Al cu unităţi dozate Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente Mărimi de ambalaj: 14 capsule gastrorezistente (blistere) 14 X 1 capsule gastrorezistente (blistere perforate pentru eliberarea de unităţi dozate) 100 capsule gastrorezistente (flacon) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Arbicen 240 mg capsule gastrorezistente Mărimi de ambalaj: 56 capsule gastrorezistente (blistere) 56 X 1 capsule gastrorezistente (blistere perforate pentru eliberarea de unităţi dozate) 168 capsule gastrorezistente (blistere) 168 X 1 capsule gastrorezistente (blistere perforate pentru eliberarea de unităţi dozate) 100 capsule gastrorezistente (flacon) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út, 1106 Budapesta Ungaria Arbicen 120 mg capsule gastrorezistente 15599/2024/01-03 Arbicen 240 mg capsule gastrorezistente 15600/2024/01-05 Data primei autorizări: septembrie 2024 Septembrie 20244.9 Supradozaj
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI