Prospect Antinevralgic Intensiv 250 mg/ 250 mg/ 50 mg comprimate
Producator:
Clasa ATC: Analgezice, paracetamol, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15611/2024/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Antinevralgic Intensiv 250 mg/ 250 mg/ 50 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acid acetilsalicilic 250 mg, paracetamol 250 mg şi cafeină 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 20,00 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate albe, rotunde, cu diametrul de 13mm, cu ambele fețe plate cu margini teșite.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
• pentru tratamentul acut al cefaleei uşoare sau moderate în episoadele de migrenă cu sau fără
aură,
• pentru tratamentul cefaleei de tip tensional.
4.2 Doze și mod de administrare
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste
Doza uzuală este 1 – 2 comprimate de Antinevralgic Intensiv (corespunzător la acid acetilsalicilic
250 – 500 mg, paracetamol 250 – 500 mg şi cafeină 50 – 100 mg) de până la de trei ori pe zi dacă este
nevoie. Intervalul dintre două doze trebuie să fie cel puţin 4 ore.
Doza maximă zilnică este de 6 comprimate în 24 ore (corespunzător la acid acetilsalicilic 1500 mg,
paracetamol 1500 mg şi cafeină 300 mg).
Copii şi adolescenţi
Medicamentul nu este destinat copiilor cu vârsta sub 12 ani.
Grupe speciale de pacienţi:
Insuficienţă renală
La pacienţii cu funcţie renală alterată, se recomandă creşterea intervalului dintre doze. În caz de
insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), intervalul minim între două doze
ar trebui să fie de 6 ore. Antinevralgic Intensiv este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
Insuficienţă hepatică
Este recomandabil să nu se administreze la aceşti pacienţi dozele maxime şi intervalul dintre doze să
fie de cel puţin 6 ore. Antinevralgic Intensiv este contraindicat în caz de insuficienţă hepatică severă.
Vârstnici
Cu excepţia cazului în care există insuficienţă renală sau hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor.
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate dizolvate într-o cantitate mică de lichid sau întregi (nemestecate)
cu o cantitate suficientă de lichid.
Pacienții nu trebuie să utilizeze medicamente analgezice mai mult de 3 – 4 zile şi nici în doze mai mari
fără recomandarea medicului sau medicului dentist.
4.3 Contraindicații
Antinevralgic Intensiv nu trebuie utilizat
• în caz de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, paracetamol, cafeină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• în caz de hipersensibilitate la salicilaţi sau alte AINS, care s-a manifestat ca astm bronșic,
urticarie, polipi nazali, angioedem sau alte reacţii alergice;
• la pacienţi cu ulcere gastrointestinale active;
• la pacienți cu insuficiență hepatică severă;
• la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
• la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă, necontrolată terapeutic;
• la pacienţi cu diateză hemoragică (de exemplu, hemofilie);
• dacă se administrează concomitent metotrexat într-o doză de 15 mg sau mai mult săptămânal;
• în ultimul trimestru de sarcină;
• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani;
• la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boală febrilă virală (varicelă sau boli asemănătoare
gripei) din cauza riscului de apariție a sindromului Reye (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Medicamentul poate fi utilizat doar cu precauţii speciale, sub supraveghere medicală
• la pacienţi cu astm bronşic, rinită alergică, polipi nazali şi alte afecţiuni alergice;
• la pacienţi cu simptome gastrice sau intestinale (de asemenea cronice şi recurente), și la pacienți
cu antecedente de ulcere gastrointestinale, sângerări gastrointestinale sau perforaţie;
• la pacienţi cu insuficienţă renală sau cu afecţiuni renale preexistente;
• la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (de exemplu, din cauza consumului
cronic de alcool etilic sau hepatitei) şi la utilizarea concomitentă a medicamentelor
hepatotoxice;
• la pacienţi cu insuficienţă cardiacă;
• la pacienţi cu sindrom Gilbert (M. Gilbert-Meulengracht);
• la pacienți cu rezerve scăzute de glutation;
• înainte de intervenţii chirurgicale (inclusiv intervenții chirurgicale minore, cum ar fi extracțiile
dentare);
• la pacienţi cu hipertiroidie;
• la pacienţi cu gută;
• la pacienți diagnosticați cu mastocitoză, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate duce la
reacții de hipersensibilitate grave (incluzând șoc circulator cu eritem facial tranzitoriu,
hipotensiune arterială, tahicardie și vărsături);
• la pacienți trataţi concomitent cu medicamente anticoagulante, antiagregante plachetare,
heparină cu efect sistemic, medicamente trombolitice şi ISRS (vezi pct. 4.5 şi 4.8).
• la pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid
acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave,
cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.5).
Se recomandă precauție la pacienții cu:
• tulburări de anxietate (datorită riscului de accentuare a acestora)
• aritmie (datorită riscului de accentuare a tahicardiei sau a extrasistolelor)
Pacienții trebuie instruiți să solicite sfatul medicului dacă durerea persistă timp de 3-4 zile sau se
înrăutățește, apar simptome noi sau sunt prezente roșeață sau umflături, deoarece acestea pot fi semne
ale unei afecțiuni grave.
Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat în cazul tratamentului concomitent cu alte medicamente care
conţin paracetamol sau acid acetilsalicilic.
Tratamentul concomitent cu levotiroxină şi salicilaţi trebuie abordat prin monitorizarea nivelului total
de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudență dacă paracetamolul este administrat concomitent cu flucloxacilină din cauza
riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (AMDAR), în special la pacienții cu
insuficiență renală severă, sepsis, malnutriție și alte surse de deficit de glutation (de exemplu alcoolism
cronic), precum și cei care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se recomandă monitorizarea
atentă, inclusiv măsurarea 5-oxoprolinei urinare.
Reacţii adverse cutanate severe (RACS):
La utilizarea de paracetamol au fost raportate reacţii cutanate care pun viaţa în pericol, cum sunt
sindromul Stevens-Johnson (SSJ), pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA) şi necroliza
epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele acestora şi
supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia de reacţii cutanate. Dacă apar semne şi simptome de SSJ,
PEGA şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, frecvent cu vezicule sau leziuni ale
mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul şi să solicite asistenţă medicală.
Consumul excesiv de cafeină (de exemplu cafea, ceai sau unele băuturi la doză) trebuie evitate în
timpul utilizării acestui medicament.
La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, acest medicament trebuie administrat sub
supraveghere medicală atentă, din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică, alcool etilic
Pe baza experienței după punerea pe piață cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul că
hepatotoxicitatea poate apărea chiar și la doze terapeutice, atunci când se administrează o doză de 4
g/zi (doza terapeutică maximă) sau după un tratament de scurtă durată și la pacienți fără disfuncții
hepatice preexistente. Afectarea hepatică poate să apară la doze mai mici, dacă paracetamolul
interacţionează cu alcoolul etilic, inductori ai enzimelor hepatice sau alte medicamente hepatotoxice.
Consumul de alcool etilic de lungă durată creşte semnificativ toxicitatea paracetamolului. În timpul
tratamentului nu trebuie utilizate băuturi alcoolice.
Se recomandă precauţii suplimentare şi monitorizare regulată a testelor funcţei hepatice la pacienţi cu
insuficienţă hepatică şi la pacienţi care utilizează doze mari de paracetamol pe o perioadă mai lungă.
Alcoolul etilic poate să crească riscul de afectare gastrointestinală atunci când este luat cu acid
acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Sângerări gastrointestinale şi ulceraţii
Bazat pe mecanismul lor de acţiune, acidul acetilsalicilic şi metabolitul său acidul salicilic produc
afectare locală a ţesutului precum şi iritaţie a mucoaselor. Chiar şi la doze terapeutice, este posibil să
apară ulcere şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal. Utilizarea cronică poate astfel să ducă la
anemie (anemie sideroblastică). Ca urmare, cazuri de ulcere gastrointestinale preexistente sunt asociate
cu risc de hemoragii periculoase determinate de reducerea coagulabilităţii sângelui produsă de acidul
acetilsalicilic.
Administrarea concomitentă cu acid acetilsalicilic şi alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2,
trebuie evitată.
Ȋn timpul tratamentului cu orice AINS, au fost raportate în orice moment în timpul tratamentului,
sângerări gastro-intestinale grave, ulcere sau perforații, care pot fi letale, cu sau fără simptome de
avertizare sau antecedente de reacții adverse gastrointestinale grave.
La vârstnici, tratamentul cu AINS este mai frecvent asociat cu reacţii adverse, în special hemoragii și
perforații ale tractului gastrointestinal, care pot pune viața în pericol. Trebuie să se sublinieze la
pacienții cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, mai ales la cei care sunt vârstnici, să raporteze
medicului, în mod deosebit la începutul tratamentului, orice simptom gastrointestinal neobișnuit (în
special hemoragie gastrointestinală).
Se recomandă precauţie la pacienţi la care se administrează concomitent medicamente care ar putea să
crească riscul de ulceraţii şi sângerări, cum sunt corticosteroizii administraţi oral, anticoagulante cum
este warfarina, antiagregante plachetare (de exemplu acid acetilsalicilic în doze mici folosite în
tratamentul afecţiunilor cardiace) sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).
Dacă apar sângerări gastrointestinale sau ulcere, tratamentul cu acid acetilsalicilic trebuie întrerupt.
Riscul de sângerare, ulcerație și perforare gastrointestinală crește odată cu creșterea dozei de AINS
pentru pacienții cu antecedente de ulcere, în special în asociere cu complicațiile de hemoragie sau
perforaţie (vezi pct. 4.3) și pentru pacienții vârstnici. Aceste grupuri de pacienți trebuie inițial tratate
cu cea mai mică doză posibilă. Tratamentul cu AINS în combinație cu medicamente protectoare (de
exemplu, misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luat în considerare în aceste cazuri.
Acest lucru se aplică și pacienților care iau concomitent alte medicamente care măresc riscul reacțiilor
adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.5).
Hipersensibilitate şi reacţii asemănătoare astmului la salicilaţi
Antinevralgic Intensiv poate fi utilizat la pacienţi cu hipersensibilitate sau reacţii asemănătoare
astmului la salicilaţi sau substanţe înrudite doar dacă au fost luate măsuri de precauţie specifice
(existenţa unor facilităţi specifice de medicină de urgenţă). Pacienţii cu astm sau inflamaţii ale
mucoasei nazale (polipi nazali) au reacţii la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
manifestate ca atacuri de astm şi inflamaţii localizate ale pielii şi mucoaselor mai frecvente decât alţi
pacienţi. De obicei, o situaţie similară se întâlneşte la pacienţi cu alergie.
Reacțiile de hipersensibilitate severă (de exemplu șocul anafilactic) sunt rar observate. Tratamentul
trebuie întrerupt la primele semne ale unei reacții de hipersensibilitate după administrarea
Antinevralgic Intensiv.
Afectare a fertilităţii feminine
Pentru acid acetilsalicilic administrat în doze ≥ 500 mg/zi: Există unele dovezi conform cărora
medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale
fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului. La
femei care au dificultăţi în concepţie sau cele care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie luată în
considerare oprirea administrării acidului acetilsalicilic.
Excreţia acidului uric
Doze mici de acid acetilsalicilic reduc eliminarea acidului uric. La pacienţi predispuşi, acest lucru
poate duce la un atac de gută.
Nefropatia analgezică
Dacă există expunere simultană la substanţe nefrotoxice, insuficienţă renală preexistentă, predispoziţie
genetică sau sindroame care predispun la insuficienţă renală, utilizarea de lungă durată a combinaţiei
în doză fixă poate duce la creşterea riscului de apariţie a nefropatiei analgezice la aceşti pacienţi.
Utilizarea de lungă durată a analgezicelor
Utilizarea de lungă durată a unor doze mari de analgezice, de exemplu fără respectarea schemei de
doze recomandate, poate duce la apariţia unor episoade de cefalee care nu pot fi tratate cu creşterea
dozei de medicament.
Întreruperea bruscă a utilizării analgezicelor
Întreruperea bruscă după utilizarea prelungită de doze mari de analgezice, fără respectarea schemei de
doze recomandate, poate fi asociată cu apariţia de episoade de cefalee precum şi oboseală, dureri
musculare, nervozitate şi simptome vegetative. Aceste simptome de întrerupere dispar în câteva zile.
Până atunci, nu trebuie utilizat niciun analgezic. Pacienții trebuie sfătuiți că utilizarea repetată a
analgezicelor trebuie inițiată numai după consultarea unui medic.
Infecţii
Antinevralgic Intensiv poate masca semnele unei infecţii (febră, durere şi inflamaţie).
Efectele de scădere a febrei pot simula ameliorarea afecţiunii.
Antinevralgic Intensiv la copii şi adolescenţi cu boli febrile
Există o posibilă asociere între acidul acetilsalicilic şi sindromul Reye când este administrat la copii şi
adolescenţi. Din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic, Antinevralgic Intensiv nu trebuie utilizat la
copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boli febrile (vezi pct. 4.3). Dacă bolile sunt asociate cu
vărsături persistente, episoade de cefalee sau tulburări de conştienţă, acestea pot fi semnele
sindromului Reye, o afecţiune foarte rară, dar posibil ameninţătoare de viaţă, care trebuie tratată
medical imediat. Sindromul Reye se caracterizează prin encefalopatie neinfecţioasă şi insuficienţă
hepatică şi apare de obicei după încetarea semnelor acute de boală febrilă (varicelă, boală
asemănătoare gripei).
Utilizarea de lungă durată a combinaţiei de paracetamol şi acid acetilsalicilic
În acord cu nivelul actual al cunoaşterii, nu este posibil să se excludă faptul că utilizarea de lungă
durată a combinaţiei de paracetamol şi acid acetilsalicilic conţinute în acest medicament poate duce la
creşterea nefrotoxicităţii comparativ cu situaţia în care substanţele sunt administrate separat. Ca
urmare, dacă se utilizează fără prescripţie medicală, Antinevralgic Intensiv trebuie utilizat doar o
scurtă perioadă de timp pentru a îndepărta durerea acută.
Insuficienţă renală, diabet zaharat, deshidratare, hipotensiune arterială cronică, traumatisme şi
pacienţi trataţi cu medicamente antireumatice
Antinevralgic Intensiv nu trebuie utilizat sau trebuie utilizat doar în cazuri excepţionale, la pacienţi
care au insuficienţă renală cronică ca urmare a bolilor, expunerii profesionale sau bazate pe o
predispoziţie familială, în special dacă membrii familiei sunt afectaţi de apariţia repetată a infecţiilor şi
inflamaţiilor la nivelul rinichilor şi căilor urinare. Utilizarea frecventă trebuie evitată la pacienţi cu
diabet zaharat, deshidratare (de exemplu determinată de diaree, vreme caldă, efort fizic excesiv cu
transpiraţii intense), hipotensiune arterială cronică, traumatisme sau la cei trataţi cu medicamente
antireumatice.
Interferența cu testele funcției tiroidiene
Acidul acetilsalicilic poate interfera cu testele funcției tiroidiene, ceea ce are ca rezultat concentrații
fals-scăzute ale tiroxinei (T4) sau triiodotironinei (T3).
Lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Acid acetilsalicilic
Metotrexat
Acidul acetilsalicilic inhibă secreţia tubulară a metotrexatului. Ca urmare, administrarea concomitentă
duce la creşterea concentraţiei plasmatice a metotrexatului. Acest lucru creşte riscul reacțiilor adverse
ale metotrexatului care sunt în mod special grave la doze mari (utilizate în oncologie). Administrarea
concomitentă cu doze mari de metotrexat (15 mg pe săptămână şi mai mari) este contraindicată (vezi
pct. 4.3). Când se utilizează metotrexat în doze mai mici de 15 mg pe săptămână, se recomandă
precauţii suplimentare.
Ibuprofen
Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid
acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Cu toate acestea, limitările
acestor date şi neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice
implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect
clinic relevant nu este considerat probabil să apară pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului (vezi
pct. 5.1).
Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea concomitentă a altor AINS creşte riscul unor efecte negative asupra mucoasei
gastrointestinale din cauza inhibării sintezei prostaglandinelor citoprotectoare.
Derivaţi de sulfoniluree și insulină
Salicilaţii pot potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree și insulinei. Câteva raportări
de cazuri indică acest fapt. Mecanismul nu este clar dar poate include o scădere a legării derivaţilor de
sulfoniluree de albumina plasmatică. Contrar acestui fapt, a fost observată o scădere a concentraţiei
serice totale a glibenclamidei şi o creştere a clearance-ului oral atunci când este administrată
concomitent cu acidul acetilsalicilic. De aceea, poate fi necesară scăderea dozei medicamentului
antidiabetic în cazul în care sunt utilizate doze mari de salicilaţi. Se recomandă creşterea numărului de
testări ale glicemiei.
Uricozurice (cum sunt probenecid, sulfinpirazonă, benzbromaronă)
Salicilaţii au efect opus probenecidului, sulfinpirazonei, benzbromaronei – aceştia reduc efectul
uricozuric. Nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente .
Acid valproic
Administrarea concomitentă a salicilaţilor şi a acidului valproic poate să ducă la scăderea legării
acidului valproic de proteine şi la inhibarea metabolizării acidului valproic, având ca rezultat creşterea
nivelului seric a acidului valproic total şi liber.
Digoxină şi litiu
Acidul acetilsalicilic scade excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiei
plasmatice a acestora. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei şi litiului
când se începe şi când se întrerupe un tratament cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea
dozelor.
Fenitoină
Salicilaţii scad legarea fenitoinei de albumina plasmatică. Acest lucru poate duce la scăderea
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, dar la creşterea fracţiei de fenitoină nelegate de proteinele
plasmatice. Concentraţia fracţiunii nelegate, şi ca urmare efectul terapeutic, nu pare să fie modificat
semnificativ.
Corticosteroizi
Cresc riscul de ulceraţii gastrointestinale şi sângerare (vezi pct. 4.4).
Medicamente asociate cu risc de sângerare
Există un risc crescut de sângerare, din cauza potenţialului efect aditiv. Administrarea concomitentă a
medicamentelor asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă.
Anticoagulante
Antinevralgic Intensiv poate creşte efectul anticoagulantelor cum este warfarina (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiagregante plachetare, trombolitice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS)
Cresc riscul de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Creşte toxicitatea acidului acetilsalicilic, de exemplu alcoolul etilic poate creşte riscul de afectare
gastrointestinală când este consumat cu acid acetilsalicilic.
Diuretice şi antihipertensive
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot scădea efectul antihipertensiv al
diureticelor (de exemplu spironolactonă, furosemid) şi altor medicamente antihipertensive.Tensiunea
arterială trebuie monitorizată atent. Similar altor AINS, utilizarea concomitentă a acidului
acetilsalicilic cu inhibitori ECA creşte riscul de insuficienţă renală acută.
Ciclosporină şi tacrolimus
S-a sugerat că administrarea concomitentă a AINS şi ciclosporinei sau tacrolimusului creşte efectul
nefrotoxic al ciclosporinei şi tacrolimusului. Trebuie monitorizată funcţia renală atunci când sunt
administrate concomitent acidul acetilsalicilic şi oricare din cele două medicamente.
Acetazolamidă
Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a salicilaţilor cu acetazolamidă deoarece există
un risc crescut de acidoză metabolică.
Levotiroxină
Salicilaţii, în special la doze mai mari de 2,0 g/zi, pot să inhibe legarea hormonilor tiroidieni de
proteinele transportoare şi, prin aceasta, să conducă la o creştere iniţială tranzitorie a hormonilor
tiroidieni liberi, urmată de o scădere globală a concentraţiilor totale de hormoni tiroidieni. Trebuie
monitorizate concentraţiile de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.4).
Vaccin împotriva varicelei
Se recomandă ca administrarea salicilaţilor să se facă după un interval de şase săptămâni la pacienţii
care au primit vaccin împotriva varicelei. Au existat cazuri de sindrom Reye ca urmare a folosirii
salicilaţilor în timpul infecţiilor cu varicelă.
Nicorandil
La pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și
acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii,
perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
Tenofovir
Administrarea concomitentă a tenofovir disoproxil fumaratului şi a AINS poate creşte riscul de
insuficienţă renală.
Metamizol
Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării trombocitelor, când
aceste medicamente sunt luate concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu
prudență la pacienții care utilizează doze mici de acid acetilsalicilic pentru cardioprotecție.
Paracetamol
Inductoare enzimatice hepatice
În studii de farmacocinetică, medicamentele inductoare enzimatice cum sunt unele antiepileptice
(fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, glutetimidă) scad ASC plasmatică a paracetamolului la
aproximativ 60%. Alte substanţe cu proprietăţi inductoare enzimatice (de exemplu rifampicină,
barbiturice, sunătoarea) pot de asemenea să ducă la scăderea concentraţiilor plasmatice ale
paracetamolului. În plus, riscul de afectare hepatică în timpul tratamentului cu doza maximă
recomandată de paracetamol este probabil mai mare la pacienţii la care se administrează medicamente
inductoare enzimatice.
Riscul de toxicitate la paracetamol poate fi crescut la pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial
hepatotoxic sau medicamente inductoare ale enzimelor hepatice microzomale, cum sunt anumite
antiepileptice (precum fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, topiramatul), rifampicina şi alcoolul
etilic. Metabolismul indus duce la o producţie crescută a metabolitului oxidativ hepatotoxic al
paracetamolului. Hepatotoxicitatea va apărea dacă acest metabolit depăşeşte capacitatea normală de
legare a glutationului.
Alcool etilic
Consumul cronic de alcool etilic duce la inducţia enzimelor hepatice şi creşte semnificativ riscul
hepatotoxicităţii paracetamolului.
Propantelină
Administrarea concomitentă cu medicamente care întârzie evacuarea conţinutului stomacului, cum
este propantelina, poate întârzia absorbţia paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.
Medicamente prokinetice (metoclopramidă, domperidonă)
Dacă medicamentul este utilizat concomitent cu medicamente prokinetice, cum este metoclopramida
sau domperidona, se poate accelera viteza de absorbţie a paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.
Cloramfenicol
Administrarea concomitentă de paracetamol şi cloramfenicol poate întârzia marcat eliminarea
cloramfenicolului crescând riscul de efecte toxice. Este recomandată monitorizarea concentraţiei
plasmatice a cloramfenicolului dacă este administrat concomitent paracetamol cu cloramfenicol
injectabil.
Zidovudină
Administrarea concomitentă de paracetamol şi zidovudină creşte tendinţa la neutropenie. Acest
medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudină doar la recomandarea unui medic.
Izoniazidă
Unele raportări au sugerat că izoniazida poate creşte hepatotoxicitatea potenţială a paracetamolului.
Trebuie acordată o atenţie deosebită la dovezile clinice şi de laborator ale hepatotoxicităţii în cazul
administrării concomitente.
Lamotrigină
La administrarea concomitentă de paracetamol cu lamotrigină a fost raportată reducerea eficacităţii
lamotriginei prin creşterea clearance-ului său hepatic.
Probenecid
Probenecidul inhibă legarea paracetamolului de acidul glucuronic, astfel ducând la o reducere a
clearance-ului paracetamolului cu un factor de aproximativ 2 și conduce la o toxicitate mai ridicată. La
pacienţi care iau concomitent probenecid, doza de paracetamol trebuie redusă.
Rășini fixatoare de acizi biliari (colestiramină)
Rășinile fixatoare de acizi biliari pot reduce absorbţia gastrointestinală a paracetamolului și chiar pot
scădea eficacitatea acestuia dacă sunt administrate simultan cu acesta. În general, trebuie să existe un
interval mai mare de 2 ore între administrarea rășinii și a paracetamolului, dacă este posibil.
Anticoagulante (warfarină şi alți antagoniști ai vitaminei K)
Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor antagoniști ai vitaminei K poate fi crescut prin utilizarea
regulată prelungită a paracetamolului cu creşterea riscului de sângerare. Dozele administrate ocazional
nu au un efect semnificativ. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagoniști ai vitaminei K trebuie
monitorizaţi pentru o coagulare adecvată şi apariţia de complicaţii hemoragice.
Influenţa paracetamolului asupra investigaţiilor paraclinice
Rezultatele determinării concentraţiei plasmatice a acidului uric prin intermediul acidului fosfotungstic
precum şi ale determinării concentraţei plasmatice a glucozei prin intermediul reacţiei
glucozoxidazei-peroxidazei pot fi influenţate prin administrarea de paracetamol.
Flucloxacilină
Trebuie luate măsuri de precauție atunci când paracetamolul este utilizat concomitent cu
flucloxacilină, deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj
anionic ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4).
Cafeină
Izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă implicată în metabolismul
cafeinei la om. Ca urmare, sunt posibile interacţiuni ale cafeinei cu substanţe active care sunt
substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP1A2.
Antibiotice de tipul chinolonelor (cum sunt ciprofloxacină, norfloxacină)
Administrarea concomitentă de medicamente inhibitoare ale girazei de tip acid chinolonic poate
întârzia eliminarea cafeinei și a produsului de degradare a acesteia, paraxantină:
- Metabolismul cafeinei este inhibat de ciprofloxacină. Acest lucru are ca rezultat o creştere de
două ori a concentraţiei sale plasmatice.
- Studii realizate cu perfloxacină au arătat că principalul său metabolit norfloxacina poate scădea
clearance-ul cafeinei la jumătate.
Fenilpropanolamină
Fenilpropanolamina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei de 4 ori comparativ cu monoterapia. Pot
apărea reacţii adverse aditive la nivelul SNC. A fost observat un caz de psihoză maniacală când s-a
administrat concomitent cafea (echivalent cu aproximativ 1 g cafeină pe zi) şi fenilpropanolamină
(150 mg). În plus, s-a raportat că această administrare concomitentă duce la o creştere mai mare a
tensiunii arteriale decât fiecare substanţă administrată separat.
Fluvoxamină
Fluvoxamina este un inhibitor potent in vitro al CYP1A2. Studii experimentale la voluntari sănătoşi au
arătat că fluvoxamina scade clearance-ul cafeinei de la 107 ml/min la 21 ml/min. Acest lucru poate
duce la intoxicaţie cu cafeină dacă fluvoxamina şi cafeina sunt administrate concomitent.
Carbamazepină
Carbamazepina determină creşterea metabolizării cafeinei la copii şi adolescenţi.
Clozapină
Concentraţia plasmatică a clozapinei este afectată de consumul de cafeină. Aceasta scade cu
aproximativ 50% dacă pacienţilor li se administrează o dietă fără cafeină pe parcursul a 5 zile.
Concentraţiile clozapinei cresc la valorile iniţiale atunci când pacienţii revin la un consum normal de
cafeină. Mecanismul este probabil inhibarea prin cafeină a metabolizării clozapinei mediată de
CYP1A2.
Litiu
Cafeina creşte clearance-ul litiului. Într-un studiu la om a fost observată o situaţie contrară atunci când
consumul de cafeină din dietă a dus la o creştere de aproximativ 20% a litiului plasmatic.
Teofilină
Cafeina scade eliminarea teofilinei şi astfel poate potenţa efectele farmacodinamice şi toxice ale
acesteia.
Cimetidină, contraceptive orale, disulfiram
Cimetidina, contraceptivele orale, disulfiramul scad metabolizarea cafeinei la nivelul ficatului.
Medicamente cu efect sedativ
Cafeina antagonizează efectul sedativ al mai multor substanţe, cum sunt barbituricele,
antihistaminicele, etc.
Simpatomimetice, tiroxină
Cafeina întăreşte sinergic efectele unor substanţe care determină tahicardie, de exemplu
simpatomimetice, tiroxină etc.
Barbiturice şi fumat
Barbituricele şi fumatul accelerează metabolizarea cafeinei.
Substanţe de tipul efedrinei
Cafeina creşte potenţialul de a produce dependenţă al substanţelor de tipul efedrinei.
Cafeină, paracetamol, acid acetilsalicilic şi potenţialul de dependenţă
Nu sunt disponibile dovezi care să arate o creştere a potenţialului de a produce dependenţă al unor
analgezice cum sunt acidul acetilsalicilic sau paracetamolul prin cafeină. Chiar dacă se poate asuma
acest potenţial bazat pe consideraţii teoretice, nu a fost evidenţiată nicio dovadă a potenţialului de a
produce dependenţă al cafeinei în combinaţie cu acidul acetilsalicilic sau paracetamolul.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate despre utilizarea medicamentului cu această combinaţie de substanţe în doză
fixă în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului când este absolut necesar, Antinevralgic Intensiv nu trebuie
administrat la femei în primul şi al doilea trimestru de sarcină din cauza conţinutului de acid
acetilsalicilic. Dacă o femeie care intenţionează să rămână gravidă utilizează acid acetilsalicilic, sau
dacă acidul acetilsalicilic este utilizat în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât
mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. Din cauza acidului acetilsalicilic conţinut, este
contraindicată utilizarea Antinevralgic Intensiv în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.
Acid acetilsalicilic
Doze de 100-500 mg/zi:
Nu există experienţă clinică suficientă privind utilizarea de doze mai mari de 100 mg pe zi până la
500 mg pe zi. Ca urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari se aplică
de asemenea pentru acest interval de doze.
Doze de 500 mg/zi şi mai mari:
Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea
embrionului/fătului. Date din studii epidemiologice indică un risc crescut de avort, de malformaţii
cardiace după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în stadiile incipiente ale sarcinii.
Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ
1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. Datele epidemiologice disponibile
pentru acidul acetilsalicilic indică un risc crescut de gastroschizis. Efectele toxicității asupra funcției
de reproducere au fost observate în experimentele la animal (vezi pct. 5.3). La animale, administrarea
unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor a dus la pierderi pre- şi postimplantare şi la mortalitate
embriofetală. În plus, a fost raportată creşterea incidenţei unor malformaţii variate, inclusiv
cardiovasculare, la animale la care s-a administrat unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul
perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină acidul
acetilsalicilic nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat
de o femeie care încearcă să conceapă un copil, sau în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru
de sarcină, doza trebuie menţinută cât mai mică şi durata cât mai scurtă posibil.
În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune
fătul la:
• toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
• disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligohidramnios;
mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
• posibilă prelungire a timpului de sângerare şi efect antiagregant care poate apărea chiar şi la
doze foarte mici.
• inhibare a contracţiilor uterine, rezultând travaliu amânat sau prelungit.
În consecinţă, acidul acetilsalicilic în doze mai mari de 100 mg/zi este contraindicat în timpul celui de-
al treilea trimestru de sarcină.
Paracetamol
Un volum mare de date privind femeile gravide nu au indicat nici efecte malformative, nici toxicitate
fetală/neonatală. Studiile epidemiologice asupra dezvoltării sistemului nervos la copii expuși la
paracetamol în timpul vieții intrauterine au dat rezultate neconcludente. Dacă este necesar din punct de
vedere clinic, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii; cu toate acestea, trebuie utilizat în doza
minimă eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil şi cu o frecvenţă cât se poate de mică.
Cafeină
Un număr mic de studii au arătat că poate exista un risc crescut de avort sau moarte a fătului în cazul
consumului crescut de cafeină (mai mult de 200-300 mg pe zi), în special în combinaţie cu fumatul şi
alcoolul sau în cazul consumului unei cantităţi foarte mari de cafeină (mai mult de 800 mg pe zi).
Alăptarea
Acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi cafeina se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici. După
consumul matern al unor doze mari de cafeină există posibilitatea să fie influenţat comportamentul
copilului hrănit la sân putând apărea nervozitate şi somn agitat.
Doze mari de acid acetilsalicilic administrate regulat pot afecta coagularea la nou-născut. În plus,
acidul acetilsalicilic nu este recomandat în timpul alăptării din cauza riscului posibil de sindrom Reye
precum şi de sângerare a nou-născutului din cauza hipoprotrombinemiei.
Paracetamolul, dacă este considerat necesar pentru mamă, este de ales în timpul alăptării. În experienţa
pe termen lung cu administrarea de paracetamol nu a fost raportată nicio reacţie adversă la sugarii
hrăniţi la sân cu excepţia unui singur caz de erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară.
Utilizarea de scurtă durată a Antinevralgic Intensiv în dozele recomandate, nu necesită întreruperea
alăptării. Cu toate acestea monoterapia cu paracetamol este de ales. Antinevralgic Intensiv nu trebuie
utilizat pe termen lung sau în doze mari în timpul alăptării.
Fertilitatea
Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza
prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect
este reversibil la oprirea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că pot apărea reacţii adverse în timpul tratamentului cu
Antinevralgic Intensiv, cum sunt somnolența și tulburările de vedere și că în studiile clinice au fost
raportate simptome cum sunt amețeli și tulburări de echilibru. Prin urmare, este necesară precauție în
timpul conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor. Dacă pacienții observă astfel de simptome, trebuie
să evite activitățile menționate mai sus.
4.8 Reacții adverse
Următorul tabel însumează reacţiile adverse ale acidului acetilsalicilic, paracetamolului şi cafeinei
împărţite pe categorii conform terminologiei MedDRA prezentate împreună cu frecvenţa acestora:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile):
Conform studiilor controlate cu placebo care au inclus 1143 pacienţi la care s-a administrat o
combinaţie în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol şi cafeină s-au raportat următoarele reacţii
adverse:
Clasificarea MedDRA pe Categoria de Reacţii adverse
aparate, sisteme şi organe frecvenţă
Tulburări psihice rare agitaţie
Tulburări ale sistemului nervos frecvente ameţeli
rare tremor
Tulburări acustice şi rare vertij
vestibulare
Tulburări cardiace mai puţin frecvente palpitaţii
rare tahicardie
Tulburări gastrointestinale frecvente durere abdominală, dispepsie, greaţă
mai puţin frecvente vărsături
rare diaree, esofagită
Afecţiuni cutanate şi ale rare hiperhidroză
ţesutului subcutanat
Tulburări generale şi la nivelul rare stare de epuizare
locului de administrare
Alte reacţii adverse, sau reacţii adverse care apar cu frecvenţă mai mare decât este menţionat mai sus,
ale substanţelor active ale Antinevralgic Intensiv administrate separat, sunt prezentate mai jos.
Acid acetilsalicilic:
Lista de reacţii adverse de mai jos cuprinde toate reacţiile adverse cunoscute până în prezent care apar
în asociere cu utilizarea terapeutică a acidului acetilsalicilic, inclusiv reacţiile observate la pacienţii cu
reumatism trataţi pe o perioadă lungă. Tulburările gastro-intestinale apar mai probabil atunci când sunt
luate doze mai mari.
Clasificarea MedDRA Categoria de Reacţie adversă
pe aparate, sisteme şi frecvenţă
organe
Tulburări hematologice cu frecvenţă trombocitopenie, anemie hemolitică la pacienţii cu
şi limfatice necunoscută deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (vezi pct.
4.4), pancitopenie, bicitopenie, anemie aplastică,
insuficienţa măduvei hematopoietice, agranulocitoză,
neutropenie, leucopenie
Tulburări ale sistemului mai puţin reacţii de hipersensibilitate (reacţii cutanate)
imunitar frecvente
rare reacţii de hipersensibilitate (dispnee, hipotensiune
arterială, şoc anafilactic, angioedem, reacţii cutanate
severe, inclusiv eritem polimorf)
Tulburări endocrine foarte rare hipoglicemie
Tulburări oculare cu frecvenţă tulburări de vedere
necunoscută
Tulburări acustice şi cu frecvenţă hipoacuzie pentru cuvinte, tinitus
vestibulare necunoscută
Tulburări vasculare cu frecvenţă hemoragie1,2, vasculită
necunoscută
Tulburări respiratorii, cu frecvenţă edem pulmonar non-cardiogen în condițiile utilizării
toracice şi mediastinale necunoscută cronice și în contextul unei reacții de hipersensibilitate
din cauza acidului acetilsalicilic
Tulburări frecvente dureri abdominale, simptome gastro-intestinale cum
gastrointestinale sunt epigastralgie, sângerări oculte, pirozis, greaţă şi
vărsături
mai puţin diaree
frecvente
rare ulcer gastro-intestinal* şi hemoragie care poate duce la
anemie feriprivă, în foarte rare situaţii
foarte rare perforaţie gastro-intestinală*
cu frecvenţă duodenită erozivă*, gastrită erozivă*, colită*,
necunoscută pancreatită acută în contextul unei reacţii de
hipersensibilitate din cauza acidului acetilsalicilic
Tulburări hepatobiliare foarte rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice, tulburări ale funcţiei hepatice
cu frecvenţă lezare hepatică, mai ales de tip hepatocelular, hepatită
necunoscută cronică
Tulburări renale şi ale foarte rare afectare renală
căilor urinare
cu frecvenţă insuficienţă renală
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale cu frecvenţă erupţie fixă
ţesutului subcutanat necunoscută
*Aceste reacții adverse pot fi sau nu asociate cu hemoragie și pot apărea la orice doză de acid
acetilsalicilic și la pacienți cu sau fără simptome de alarmă ori cu sau fără antecedente de evenimente
adverse gastro-intestinale grave. Ȋn cazul apariţiei durerilor abdominale, a scaunelor cu aspect
gudronat sau hematemezei, pacientul trebuie să oprească acidul acetilsalicilic și să informeze imediat
medicul.
1- Poate fi letală în cazuri izolate
2- Pot să apară următoarele tipuri de sângerare: hemoragie intracraniană, hemoragie gastrointestinală,
epistaxis, sângerare gingivală sau hemoragie cutanată cu prelungirea posibilă a timpului de sângerare –
acest efect poate persista timp de 4-8 zile după utilizarea acidului acetilsalicilic.
Paracetamol:
Clasificarea MedDRA pe Categoria de Reacţii adverse
aparate, sisteme şi organe frecvenţă
Tulburări hematologice şi foarte rare tulburări ale hemogramei complete (hemogramă
limfatice anormală) care includ: trombocitopenie,
leucocitopenie, pancitopenie, agranulocitoză
Tulburări ale sistemului foarte rare reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, urticarie,
imunitar greaţă, angioedem, hipersudoraţie, dispnee, scădere a
tensiunii arteriale şi şoc anafilactic, bronhospasm la
pacienţi cu reacţii alegice la AINS
Tulburări hepatobiliare rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice
cu frecvenţă hepatită cu citoliză, care poate duce la insuficiență
necunoscută hepatică acută
Afecţiuni cutanate şi ale rare eritem
ţesutului subcutanat
foarte rare reacţii cutanate grave precum necroliză epidermică
toxică (NET), sindrom Stevens-Johnson (SSJ),
pustuloză exantematică generalizată acută, erupție
cutanată fixă determinată de medicament (vezi pct.
4.4)
Au fost raportate cazuri izolate de deteriorare (agravare) a inflamaţiei legate de infecţii, asociate în
timp cu utilizarea sistemică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu dezvoltarea
de fasceită necrozantă). Aceste efecte sunt, posibil, legate de acţiuni antiinflamatorii ale
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Dacă apar semne ale unei noi infecţii sau aceste semne
se pot agrava în timpul tratamentului cu Antinevralgic Intensiv, pacienţilor li se recomandă să se
adreseze medicului fără întârziere. Este recomandabil să se verifice dacă este indicată utilizarea de
antimicrobiene/tratamentului antibiotic.
Nu există date disponibile care să arate că o combinaţie fixă creşte măsura în care apar şi extinde tipul
de reacţii adverse ale substanţelor luate separat sau extinde paleta acestor efecte, cu condiţia ca aceasta
să fi fost utilizată în conformitate cu reglementările.
Cafeină:
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse
aparate, sisteme şi organe
Tulburări ale sistemului insomnie
nervos
Tulburări gastrointestinale tulburări gastrice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Pacienţii vârstnici, copiii, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cei care abuzează cronic de alcool etilic
sau cei cu malnutriţie cronică, precum şi pacienţii care utilizează medicamente inductoare enzimatice
în acelaşi timp cu tratamentul dat, au risc crescut de intoxicaţie cu rezultat posibil letal.
Simptomele şi abordarea terapeutică a supradozajului cu acid acetilsalicilic şi paracetamol constă în
simptome individualizate şi opţiuni terapeutice descrise de obicei pentru intoxicaţia cu fiecare
substanţă în parte.
Acid acetilsalicilic
Intoxicaţie acută cu evoluţie posibil letală poate să apară la adulţi, după ingerarea unei doze unice de
10 g sau mai mare de acid acetilsalicilic, şi după o singură doză de 3 g sau mai mare la copii. Moartea
apare de obicei din cauza insuficienţei respiratorii.
Simptomele intoxicaţiei acute cu acid acetilsalicilic:
Concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic de 300 – 350 micrograme/ml şi mai mari pot provoca
simptome de toxicitate şi concentraţiile plasmatice de aproximativ 400 – 500 micrograme/ml provoacă
stări de comă sau deces.
În plus faţă de tulburările echilibrului acido-bazic, echilibrului electrolitic (de exemplu
hipopotasemie), hipoglicemie, erupţii pe piele sunt observate şi hemoragii gastro-intestinale,
hiperventilaţie, tinitus, greaţă, vărsături, tulburări de vedere şi auz, dureri de cap, stare de confuzie şi
ameţeli. Cazurile severe de supradozaj se pot manifesta ca delir, tremor, convulsii, dificultăți la
respirație, atacuri de transpiraţie, deshidratare prin lipsa aportului de lichide, hipertermie şi comă.
Spre deosebire de simptomele de supradozaj acut, supradozajul cronic cu acid acetilsalicilic se
manifestă cu tulburări care afectează în principal sistemul nervos central („salicilism”; vezi pct. 4.8).
Edemul pulmonar non-cardiogen poate apărea în condițiile supradozajului acut sau cronic cu acid
acetilsalicilic (vezi pct. 4.8).
Utilizarea unor doze mari de către persoane cu tulburări specifice pot fi asociate cu apariţia tulburărilor
echilibrului acido-bazic şi cu retenţie de sodiu şi apă.
Paracetamol
Utilizarea unor doze excesiv de mari de paracetamol poate duce la dezvoltarea unei intoxicaţii cu
întârziere de 24 – 48 ore. La om, administrarea orală a unor doze mai mari de 6 g paracetamol, asociate
cu concentraţii plasmatice de 200 – 300 micrograme/ml, după 4 ore, 100 – 150 micrograme/ml după
8 ore, 50 – 80 micrograme/ml după 12 ore şi 30 – 45 micrograme/ml, după 15 ore, poate duce la
insuficienţă celulară hepatică cu evoluţie letală prin comă hepatică. Hepatotoxicitatea paracetamolului
este direct dependentă de concentraţia sa plasmatică. Riscul de supradozaj este mai mare la pacienţii
cu o boală hepatică. Utilizarea concomitentă a inductorilor enzimatici şi a alcoolului etilic poate duce
la insuficienţă hepatică, chiar dacă sunt folosite doze de paracetamol nontoxice. Fără o legătură cu cele
menţionate mai sus, a fost descrisă de asemenea insuficienţa renală ca urmare a necrozei tubulare.
Între simptomele posibile ale intoxicaţiei cu paracetamol pot fi incluse
• Greaţă, vărsături, anorexie, paloare, dureri abdominale, transpiraţii, somnolenţă şi stare generală
de rău, în general apar în primele 24 de ore după supradozajul cu paracetamol.
• Supradozajul cu paracetamol poate determina citoliză hepatică care poate duce la insuficienţă
hepatocelulară, sângerare gastrointestinală, acidoză metabolică, encefalopatie, coagulare
intravasculară diseminată, comă şi deces. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor
hepatice, lactat dehidrogenazei şi bilirubinei cu o scădere a concentraţiei serice a protrombinei
pot să apară la 12-48 de ore după supradozajul acut.
• Ziua 2: îmbunătăţirea stării subiective de sănătate cu toate că apar durere abdominală moderată,
mărirea dimensiunilor ficatului, creşterea concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei, creşterea
timpului de protrombină şi reducerea diurezei.
• Ziua 3: concentraţii plasmatice ridicate ale transaminazelor, icter, coagulopatie, hipoglicemie.
Poate, de asemenea, să ducă la pancreatită, anomalii la nivelul miocardului, insuficiență renală acută
cu necroză tubulară acută şi pancitopenie.
Paracetamolul nu trebuie să fie luat pe perioade lungi de timp sau în doze mai mari. Au fost descrise
cazuri de hepatită agresivă cronică reversibilă, în cazul în care au fost luate doze zilnice de 3,9 şi 2,9 g
timp de un an. Doze zilnice cu administrare orală, care au dus la insuficienţă hepatică, sunt raportate a
fi de aproximativ 5,8 g de la cei care nu cosumă alcool etilic, cu simptome de intoxicaţie care apar
deja după 3 săptămâni de utilizare.
Cafeină
Simptomele intoxicaţiei cu cafeină
De regulă, simptomele precoce ale intoxicaţiei cu cafeină sunt tremorul şi neliniştea urmate de
simptome cum sunt greaţă, vărsături, tahicardie amețeală, somnolență şi stare de confuzie. Ȋn
intoxicaţia severă pot apărea delir, convulsii, hipopotasemie, hiperglicemie, simptome la nivelul
sistemului nervos central, reacţii adverse cardiovasculare inclusiv afectare miocardică, aritmii
supraventriculare şi ventriculare dacă au fost utilizate cantităţi mari pe o perioadă scurtă de timp.
Supradozajul cu Antinevralgic Intensiv poate determina cefalee.
Abordare terapeutică
Opţiunile terapeutice pentru a trata simptomele de intoxicaţie nu sunt diferite de măsurile care sunt de
obicei luate pentru a reduce absorbţia substanţelor active (lavaj gastric şi administrarea de cărbune
activat), controlul echilibrului hidric şi electrolitic, precum şi a tulburărilor de termoreglare şi de
respiraţie. Diureza forţată nu sprijină eliminarea salicilaţilor şi ar putea duce la edem pulmonar. Ca
urmare, nu ar trebui să fie utilizată. Există posibilitatea de a administra perfuzii de bicarbonat de sodiu
şi clorură de potasiu.
În ciuda lipsei simptomelor precoce semnificative, pacienții ar trebui îndrumați de urgență la spital
pentru asistență medicală imediată
Dacă există o suspiciune de intoxicaţie cu Antinevralgic Intensiv, pe baza conţinutului de paracetamol,
este util să se administreze intravenos, donatori de grupări -SH, de exemplu N-acetilcisteină, în
primele 10 ore, după ce s-a practicat anterior lavaj gastric. Cu toate acestea, N-acetilcisteina poate să
determine un anumit grad de protecţie dacă se administrează după 10 până la 48 de ore. Ȋn acest caz
trebuie administrată pentru perioade mai lungi. Lavajul gastric trebuie să fie efectuat în primele 6 ore
de la determinarea concentraţiei plasmatice a paracetamolului. Este recomandată determinarea în serie
a concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului şi a testelor funcţiei hepatice. Concentraţia plasmatică
a paracetamolului trebuie măsurată la 4 ore sau mai târziu după ingerare (concentraţiile determinate
mai devreme nu sunt convingătoare).
Utilizarea dializei poate reduce concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic şi paracetamol. Alte
opţiuni terapeutice pentru a trata intoxicaţia cu paracetamol ar trebui să fie utilizate în funcţie de
extinderea, etapa, simptomele clinice, precum şi de măsurile care sunt de obicei luate în terapia
intensivă.
Simptomele sistemului nervos central şi convulsiile, din cauza intoxicaţiei cu cafeină, pot fi tratate cu
benzodiazepine, şi tahicardia supraventriculară cu beta-blocante.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, paracetamol, combinaţii exclusiv psiholeptice, codul ATC:
N02BE51.
Paracetamol
Paracetamolul este o substanţă analgezică, antipiretică, dar cu proprietăţi antiinflamatorii mai degrabă
slabe. Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la
o inhibare mult mai puternică a sintezei centrale de prostaglandine, faţă de cea periferică. De
asemenea, paracetamolul inhibă efectul pirogenilor endogeni asupra centrului termoreglării de la
nivelul hipotalamusului, care este foarte probabil corelat cu efectul său antipiretic.
Acid acetilsalicilic
Acidul acetilsalicilic aparţine, ca reprezentant al grupului salicilaţilor, la categoria substanţelor
analgezice/antiinflamatoare nesteroidiene. Acidul acetilsalicilic este, ca ester al acidului salicilic, o
substanţă cu proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatoare. Mecanismul său de acţiune este
inhibarea ciclooxigenazei inhibând formarea prostanoizilor prostaglandină E , prostaglandină I şi
2 2
tromboxan A . Acidul acetilsalicilic are un efect inhibitor accentuat, ireversibil şi asupra agregării
plachetare.
Cafeină
Cafeina este un derivat de xantină care acţionează în principal ca un antagonist al receptorilor pentru
adenozină dacă este utilizat în doze terapeutice. Acest mecanism duce la reducerea acţiunii inhibitorii
a adenozinei asupra SNC. Contracarează simptomele de oboseală pentru o perioadă scurtă de timp şi
susţine motivaţia mentală şi performanţa.
Acidul acetilsalicilic şi paracetamolul au mecanisme de acţiune variate şi complementare şi au o
durată de acţiune aproximativ identică. Diferite experimente la animale au arătat efecte analgezice
precum şi antipiretice aditive. În condiţii experimentale, un studiu farmacologic la om a evidenţiat
efecte analgezice aditive. S-a raportat că intensitatea relativă a efectului analgezic al combinaţiei în
doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol şi cafeină, comparativ cu aceeaşi cantitate de acid
acetilsalicilic şi paracetamol este între 1,3 şi 1,7 (adică 1,0 atunci când fiecare este utilizată separat),
ducând la reducerea corespunzătoare a cantităţii de analgezice necesare. În diverse studii, timpul până
la debutul acţiunii analgezice a paracetamolului a fost raportat a fi redus prin cafeină cu 19 – 45%
(media valorilor din studii). Timpul până la efectul analgezic maxim al acidului acetilsalicilic se
reduce, prin efectul cafeinei, la 50%.
Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid
acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Într-un studiu, s-a produs o
scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării de tromboxan sau agregării plachetare, când
a fost administrată o doză unică de 400 mg ibuprofen în decurs de 8 ore înainte sau 30 minute după o
doză de acid acetilsalicilic (81 mg) cu acţiune imediată. Cu toate acestea, limitările acestor date şi
neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice implică faptul că nu
se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect clinic relevant nu
este considerat probabil să apară la utilizarea ocazională a ibuprofenului.
Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu doză unică, a fost investigată
eficacitatea combinației în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol și cafeină în comparație cu
acid acetilsalicilic (500 mg), paracetamol (500 mg), acid acetilsalicilic plus paracetamol (500 mg plus
400 mg), cafeină (50 mg) și placebo în cefalee acută de tip tensional și migrenă. Doza a fost a câte
două comprimate fiecare. Rezultatul primar „timp până când este obținută reducerea durerii cu 50%”,
pentru combinația celor trei substanţe active a fost superior celui al substanțelor de comparat și
placebo. Reducerea durerii a fost obținută după 1 oră şi 5 minute de la ingerarea combinației triple și
aproximativ 15 minute mai târziu de la ingestia substanțelor singure, acetilsalicilic (p <0,0398) și
respectiv, paracetamol (p <0,0016).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Paracetamol
Paracetamolul administrat oral la om este absorbit rapid şi aproape în întregime la nivelul intestinului
subţire. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 0,5 până la 2 ore de la
administrare. Paracetamolul este distribuit rapid și uniform în toate țesuturile și trece bariera hemato-
encefalică. Biodisponibilitatea absolută se situează între 65% și 89% și indică un efect de prim pasaj
de aproximativ 20 – 40%. Absorbția este accelerată pe stomacul gol, însă biodisponibilitatea este doar
ușor influențată.
Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu toate acestea, poate să crească în caz de supradoză,
dar foarte rar depăşind 50%. Transformarea enzimatică are loc predominant la nivel hepatic, în
principal prin conjugare directă cu acizi glucuronic şi sulfuric (60% şi respectiv 35%). Cantităţile mici
de metaboliţi toxici p-aminofenol şi N-acetil-p-benzochinonimină (prin N-hidroxilare) apărute sunt
legate de glutation şi cisteină.
Metaboliţii se elimină prin rinichi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
1,5 – 2,5 ore, eliminarea completă având loc în decurs de 24 ore. Efectul maxim şi durata medie a
efectului (4 – 6 ore) se corelează aproximativ cu concentraţia plasmatică. Mai puțin de 5% din doză se
elimină nemodificată. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min.
Acid acetilsalicilic
După administrarea orală, acidul acetilsalicilic este absorbit în stomac şi intestine.
Înainte de, în timpul şi după absorbţie, acidul acetilsalicilic este convertit la acid salicilic, metabolitul
său principal. Cu toate acestea, în această formă, substanța activă este prezentă în primul rând în
plasmă în primele 20 de minute după administrarea orală. Atât acidul acetilsalicilic cât și acidul
salicilic sunt în mare măsură legați de proteinele plasmatice și distribuiți rapid în toate regiunile
corpului. Concentrațiile plasmatice ale acidului acetilsalicilic scad rapid, în timp ce concentrațiile
plasmatice ale acidului salicilic cresc. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidului
acetilsalicilic este de aproximativ 15 minute, în timp ce timpul de înjumătățire plasmatică prin
eliminare al acidulului salicilic este de 2-3 ore cu doze mici.
Legarea de proteinele plasmatice la om depinde de concentraţia plasmatică; au fost înregistrate valori
de la 66% la 98% (pentru acidul salicilic). După administrarea acestuia, acidul acetilsalicilic a fost
găsit în lichidul sinovial şi cefalorahidian. Acidul salicilic este excretat în laptele uman și traversează
bariera placentară. Biodisponibilitatea absolută a dozelor analgezice/antipiretice după administrarea
orală este 60 – 70%.
Acidul salicilic care se formează prin descompunerea rapidă a acidului acetilsalicilic se elimină în
principal prin metabolizare hepatică. Principalii metaboliţi includ acidul saliciluric, glucuronidul
salicilic fenolic, salicil acil glucuronidul, acidul gentizic şi acidul gentizuric. Formarea principalilor
metaboliți, acidul saliciluric și glucuronidul salicilic fenolic, este saturată rapid și urmărește cinetica
de tip Michaelis Menten. Celelalte căi metabolice sunt procese de prim ordin. În consecință, creșterea
concentrației plasmatice a acidului salicilic în starea de echilibru este supra-proporțională cu doza.
Grupul acetil al acidului acetilsalicilic este deja parţial separat prin hidroliză în timpul trecerii prin
mucoasa tractului gastro-intestinal. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 0,3 – 2 ore
(salicilat total). Cinetica de eliminare a acidului acetilsalicilic este puternic dependentă de doză,
deoarece metabolizarea acidului acetilsalicilic este limitată (timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare variabil, de la 2 la 30 ore).
Administrarea a 325 mg acid acetilsalicilic este urmată de eliminarea de ordin I și timpul de
înjumătățire plasmatică al acidului salicilic este de 2 până la 3 ore. Cu doze mari de acid acetilsalicilic,
timpul de înjumătățire crește până la 15 – 30 de ore.
După administrarea a 250 mg de acid acetilsalicilic, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a
fost de 2,8 ore; la o doză de 1 g, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare crește până la 5 ore;
la o doză de 2 g, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare crește până la 9 ore. De asemenea,
acidul salicilic este excretat nemodificat prin urină, cantitatea excretată prin această cale crește odată
cu creșterea dozei și depinde de pH-ul urinei. Dacă urina este alcalină, 30% din doză este excretată,
comparativ cu 2% din doza din urină acidă.
Cafeină
Timpul de înjumătăţire prin absorbţie al cafeinei este de 2 – 13 minute şi după administrare orală, este
aproape complet absorbită. O doză de 5 mg a dus la o C de 9 – 10 micrograme/ml, în decurs de
max
30 – 40 minute. Biodisponibilitatea cafeinei administrată pe cale orală este aproape completă.
Capacitatea sa de legare de proteinele plasmatice variază de la 30% la 40%, iar volumul său de
distribuţie este de 0,52 – 1,06 l/kg. Cafeina se distribuie în toate compartimentele, trece rapid atât
bariera hematoencefalică cât şi bariera placentară şi este, de asemenea, excretată în laptele matern.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cafeinei variază de de la 4,1 la 5,7 ore, cu toate că
este supus unor variaţii puternice, inter- şi intraindividuale. De asemenea, au fost măsurate valori din
9 – 10 ore. Cafeina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal la nivel renal. În urina colectată în 48
de ore, a fost găsită până la 86% din doza administrată, din care doar 1,8% a fost cafeină neschimbată.
Principalii metaboliţi sunt acid 1-metil uric (12 – 38%), 1-metilxantină (8 – 19%), şi 5-acetilamino-6-
amino-3-metil-uracil (15%). Conţinutul de metaboliţi în materiile fecale a fost de numai 2 – 5% din
doză. Metabolitul principal a fost acidul 1,7-dimetil uric reprezentând 44% din cantitatea totală.
Acidul acetilsalicilic şi paracetamolul au înregistrat viteze comparabile de absorbţie şi timpi până la
înregistrarea concentraţiilor maxime în plasmă. Etapele de biotransformare ale acestora sunt fără
interferenţe reciproce, ambele substanţe neprezentând nicio împiedicare reciprocă în eliminarea renală.
Datorită combinației celor 3 substanțe active, componentele individuale sunt prezente în cantități mici.
Prin urmare, nu s-a observat saturația proceselor de eliminare cu riscul de prelungire a timpului de
înjumătățire plasmatică prin eliminare sau a toxicității. Absorbția tuturor substanțelor active este
rapidă și acestea sunt compatibile din punct de vedere al proprietăților farmacocinetice. Nu s-au
observat interacțiuni farmacocinetice relevante.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate cronică/subacută
La animalele de laborator au fost raportate leziuni renale, cum sunt: necroze celulare epiteliale papilare
sau tubulare, ulcere gastrointestinale și hemoragie (acid acetilsalicilic), precum și nefrită interstițială și
efecte hepatotoxice (paracetamol) atunci când au fost administrate doze mari de acid acetilsalicilic și /
sau paracetamol pe perioade lungi de timp. Cauzele acestor modificări sunt atribuite atât mecanismului
de acţiune (vezi mai sus), cât şi metabolismului paracetamolului. Metaboliţii responsabili pentru
efectele toxice şi pentru modificările corespunzătoare de organ au fost descoperiţi de asemenea la om.
În studiile la animale, acidul acetilsalicilic a produs ulcere şi sângerări la nivelul tractului gastro-
intestinal. Dezvoltarea insuficienţei renale a fost raportată în cazul în care acidul acetilsalicilic a fost
utilizat în doze mari în tratamentul acut şi cronic.
Din experimentele la animale cu cafeină, s-a dovedit că provoacă ulcere la nivelul tractului gastro-
intestinal şi insuficienţă hepatică şi renală în cazul în care sunt utilizate doze mari, pe termen lung,
care nu sunt relevante terapeutic. Pe baza rezultatelor obţinute în experimentele la animale, nu este
posibilă excluderea iritaţiile crescute ale tractului gastrointestinal în cazul în care este administrată o
combinaţie, care depăşeşte iritaţiile cauzate de substanţele administrate separat.
Rezultatele obţinute la utilizarea combinaţiei paracetamol plus cafeină, la şobolan şi şoarece, au
evidenţiat efecte contradictorii în ceea ce priveşte posibilitatea unui risc crescut de hepatotoxicitate al
combinaţiei. Există, de asemenea, dovezi, obţinute din experimentele la animale, potrivit cărora
conţinutul de acid acetilsalicilic al combinaţiei reduce potenţialul de hepatotoxicitate al
paracetamolului. În prezent, nu este posibil să se clarifice relevanţa acestor constatări pentru om.
Un studiu de toxicitate cu durata de 26 săptămâni privind acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi
cafeina (proporție 5/4/1) la şobolan a evidenţiat semne definite de toxicitate gastrointestinală
(eroziune), inclusiv mortalitate, asociate acidului acetilsalicilic. Cu toate acestea, nu au existat dovezi
privind creșterea nefrotoxicității. Expunerea la combinația triplă de substanţe active nu a dus la
creșterea toxicității organelor în comparație cu componentele individuale. Cinetica acidului
acetilsalicilic și a paracetamolului nu au fost influențate de combinația dintre cele două substanțe
active sau adăugarea de cafeină.
Potenţialul mutagen şi carcinogen
Acidul acetilsalicilic a fost studiat extensiv, in vitro şi in vivo, în ceea ce priveşte efectele sale
mutagene. Rezumatul rezultatelor înregistrate nu relevă nicio suspiciune relevantă privind acţiunea
mutagenă.
Studii extensive nu au aratat nicio dovadă de risc genotoxic relevant al paracetamolului în doze
terapeutice, adică non-toxice.
Cafeina are, similar cu alte metilxantine, un potenţial de a degrada cromozomii in vitro. Rezumatul
studiilor de cercetare ştiinţifică în ceea ce priveşte metabolismul şi mutagenicitatea cafeinei sugerează
că efectele mutagene nu sunt de aşteptat in vivo.
Studiile de lungă durată efectuate la şoarece şi şobolan nu au găsit nicio dovadă a oricăror efecte
cancerigene ale paracetamolului, acidului acetilsalicilic şi cafeinei. Nu au fost efectuate studii de lungă
durată cu combinaţia celor trei substanţe.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Paracetamolul, acidul acetilsalicilic şi cafeina trec bariera placentară.
Studiile la animale nu au evidenţiat nicio dovadă de afectare fetală din cauza paracetamolului.
Nu sunt disponibile studii convenționale, utilizând standarde privind evaluarea toxicității reproductive
și dezvoltării acceptate în prezent.
În experimente la animale utilizând mai multe specii s-a descoperit că salicilaţii au efecte teratogene.
Au fost descrise tulburări de implantare, efecte embrio- şi fetotoxice, precum şi tulburări ale capacităţii
de învăţare la pui, după expunerea prenatală.
La şobolan, pentru doze foarte mari de cafeină (mai mult de 100 mg/kg greutate corporală) au fost
observate efecte embrio- şi fetotoxice, dar nu şi teratogene.
La şobolanii care au primit doze orale foarte mari de acid acetilsalicilic și paracetamol, s-au observat
efecte asupra testiculelor, epididimului și spermatogenezei, precum și asupra mortalității după
implantare. La șobolan și șoarece dozele foarte mari de cafeină au avut o influență asupra mortalității
după implantare și a indicelui de fertilitate. Relevanța clinică a acestor efecte nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Acid stearic
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC alb opac/Al cu 20 comprimate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Opella Healthcare Romania SRL
Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajul 9
Sector 2, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15611/2024/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2024