Anastrozol Teva 1 mg comprimate filmate

Prospect Anastrozol Teva 1 mg comprimate filmate

Producator: Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Clasa ATC: Inhibitori enzimatici, codul ATC : L02BG03.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3020/2010/01-16 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anastrozol Teva 1 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 87 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu numărul „93” pe una din

feţe şi cu „A10” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Anastrozol Teva este indicat pentru:

• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi, la femeile

aflate în post-menopauză.

• Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen

prezenți la femeile aflate în post-menopauză

• Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen

prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză, cărora li s-a administrat timp de 2 până la 3 ani tratament

adjuvant cu tamoxifen.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de anastrozol pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată pe

zi.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Anastrozolul nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente

privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Insuficienţă renală

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La

pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie. (vezi

pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Este recomandată

precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pănă la severă (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele filmate de Anastrozol Teva trebuie administrate oral.

4.3 Contraindicaţii

Anastrozol este contraindicat în cazul:

• gravide sau femei care alăptează.
• paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii

enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Anastrozolul nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză trebuie

stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile

plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal.

Nu există date care să susţină utilizarea anastrozolului cu analogi LHRH.

Administrarea concomitentă de terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată deoarece aceasta

poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Efect asupra densităţii minerale osoase

Deoarece anastrozolul determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca

scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct. 4.8).

La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză trebuie evaluată densitatea minerală

osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie

iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie.Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,

bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de anastrozol la femeile aflate în

postmenopauză si trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică

Anastrozolul nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau

severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);

administrarea anastrozolului la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată cu

precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului risc-

beneficiu pentru fiecare caz în parte.

Insuficienţă renală

Anastrozolul nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.

Expunerea la anastrozol este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min,vezi pct.

5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu

precauţie ( vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Anastrozolul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea

tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Anastrozolul nu trebuie utilizat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul cu

hormon de creştere. În studiul clinic pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată, iar siguranţa nu a fost

stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,

anastrozolul nu trebuie să fie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentul

hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi.

Excipienți

Lactoză

Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază total sau sindrom de

malabsorbţie al glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4 in vitro. Studiile clinice cu antipirină şi walfarină au arătat

că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea antiprinei şi R- şi S-

warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de anastrozol cu alte

medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic mediate de

către enzimele CYP.

Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor

slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul

inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.

O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică

semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea,

medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bifosfonaţii (vezi

pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată deoarece aceasta

poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea anastrozolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat

toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozolul este contraindicat în timpul sarcinii

(vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Anastrozolul este contraindicat în

timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat

toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Anastrozolul nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi

utilaje. Totuşi, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării anastrozolului şi este

necesară prudenţă în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atât timp cât persistă aceste

simptome.

4.8 Reacţii adverse

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau

raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza

numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 femei aflate

în postmenopauză, cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp de cinci ani

(Arimidex, Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC).

Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe

(ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente(≥1/10),

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) ), rare (≥1/10000 şi <1>

foarte rare (<1>

cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.

Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă

Reacțiile adverse în funcție de ASO și frecvență

Tulburări metabolice şi Frecvente Anorexie

de nutriţie Hipercolesterolemie

Mai puţin frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o creștere a valorilor

hormonului paratiroidian)

Tulburări psihice Foarte frecvente Depresie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee

nervos Frecvente Somnolenţă

Sindrom de tunel carpian*

Tulburări senzoriale (inclusiv parestezii, pierderea

gustului și alterarea gustului)

Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri

Tulburări gastro- Foarte frecvente Greaţă

intestinale Frecvente Diaree

Vărsături

Tulburări hepato-biliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale

fosfatazei alcaline, alanin aminotransferazei şi

aspartat aminotransferazei

Mai puţin frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale

gamma-GT şi bilirubinei

Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat Frecvente Subţiere a părului (alopecie)

Reacţii alergice

Mai puţin frecvente Urticarie

Rare Eritem polimorf

Reacţii anafilactoide

Vasculită cutanată (inclusiv rapoarte de purpură

Henoch-Schönlein) **

Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson**

Angioedem

Tulburări musculo- Foarte frecvente Artralgie/redoare articulară

scheletice şi ale Artrită

ţesutului conjunctiv Osteoporoză

Frecvente Durere osoasă

Mialgie

Mai puţin frecvente Tenosinovită digitală

Tulburări ale aparatului Frecvente Uscăciune a mucoasei vaginale

genital şi sânului Sângerări vaginale ***

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Astenie

nivelul locului de

administrare

* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la

care s-a administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li

s-a administrat tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la

paciente care prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni

** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul

ATAC, frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%)

bazându-se pe cea mai ridicată valoare de estimată.

*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în special la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu

avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la tratamentul cu

anastrozol. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o

perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul

tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul

studiului.

Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC

Evenimente adverse Anastrozol Tamoxifen (N=3094)

(N=3092)

Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)

Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)

Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)

Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)

Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)

Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)

Fracturi vertebrale, de şold sau ale extremităţii 133 (4,3%) 91 (2,9%)

distale a radiusului/Colles

Fracturi ale extremităţii distale a radiusului /Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)

Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%) 22 (0,7%)

Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)

Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)

Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)

Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)

Angina pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)

Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)

Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)

Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)

Secreţii vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)

Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)

Evenimente tromboembolice profunde, incluzând 48 (1,6%) 74 (2,4%)

EP (embolie pulmonară)

Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)

Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)

După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor de la 22 din 1000

de pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi de 15 din 1000 de pacienţi-ani în grupul de

tratament cu tamoxifen,.

Incidenţa osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate

cu tamoxifen.

Nu s-a stabilit dacă frecvenţele de fracturi şi osteoporoză înregistrate în studiul ATAC la pacientele care

au urmat tratamentul cu anastrozol reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al

anastrozolului sau ambele variante.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile efectuate la animale, s-a

demonstrat că anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzută. Studiile clinice au fost efectuate cu diferite

doze de anastrozol, de până la 60 mg în priză unică, la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de până la 10

mg pe zi, la femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine

tolerate. Nu s-a determinat doza unică de anastrozol care determină apariția unor simptome care pun viaţa

în pericol. Nu există un antidot specific pentru cazurile de supradozaj şi tratamentul trebuie să fie

simptomatic.

În cadrul abordării terapeutice a tratamentului în caz de supradozaj, trebuie luată în considerare

posibilitatea ca mai multe substanţe să fi fost administrate. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este

conştient. Dializa poate fi utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele

plasmatice. Este indicat tratamentul general de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea

frecventă a semnelor vitale şi supravegherea strictă a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori enzimatici, codul ATC : L02BG03.

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi înalt selectiv. La femeile aflate în

postmenopauză, estradiolul este produs, în principal prin transformarea androstendionului în estronă,

prin acţiunea complexului enzimatic al aromatazei, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este

transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol are efect

benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în postmenopauză, doza zilnică de 1 mg

anastrozol, determină supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80% demonstrată prin utilizarea

unui test de înaltă sensibilitate.

Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.

Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau

aldosteron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu hormon adrenocorticotropic

(ACTH). Prin urmare, nu este necesară suplimentarea de corticoizi.

Eficacitatea clinică şi siguranţa

Neoplasm mamar în stadiu avansat

Terapia de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Două studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul

1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca

terapie de primă linie pentru neoplamul mamar localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi

sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate în

postmenopauză.Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi

sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii au fost timpul

până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.

Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj

statistic semnificativ comparativ cu de tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală (rata riscului

(hazard ratio HR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia

tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral

obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că

anastrozol şi tamoxifen au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală

asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru criteriile

de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele studii pentru

a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.

Terapia de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat

Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (studiul 0004 şi studiul 0005) la femeile aflate

în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat care au prezentat progresia bolii după terapia cu

tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în stadiu

incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg

anastrozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns

obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă

prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au

existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de

eficacitate.

Tratamentul adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali

pozitivi

Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar

operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic superior terapiei

cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boală. S-a observat o un

beneficiu de mai mare amploare referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală, în favoarea

anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având receptori hormonali

prezenţi.

Tabel 3 Rezumatul criteriilor de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea tratamentului

cu durata de 5 ani

Rezumatul criteriilor finale de evaluare în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament

Criterii de

evaluare a Număr de evenimente (frecvenţă)

eficacităţii

Tumorile cu receptori

Populaţie în intenţie de tratament

hormonali pozitivi

Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen

(N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598)

Supravieţuire fără

manifestări de 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)

boală a

Rata de risc 0,87 0,83

IÎ 95% bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94

Valoarea p 0,0127 0,0049

Supravieţuire fără

manifestări de 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)

boală la distanţă b

Rata de risc 0,94 0,93

IÎ 95% bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07

Valoarea p 0,2850 0,2838

Perioada de timp

402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)

până la recurenţăc

Rata de risc 0,79 0,74

IÎ 95% bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87

Valoarea p 0,0005 0,0002

Perioada de timp

până la recurenţa la 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

distanţă d

Rata de risc 0,86 0,84

IÎ 95% bilateral 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00

Valoarea p 0,0427 0,0559

Tumoră primară a

sânului 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)

contralateral

Rata de risc 0,59 0,47

IÎ 95% bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76

Valoarea p 0,0131 0,0018

Supravieţuire

411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

globalăe

Rata de risc 0,97 0,97

IÎ 95% bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14

Valoarea p 0,7142 0,7339

a. Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima

apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă sau decesul

(din orice cauză).

b. Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la

distanţă sau decesul (din orice cauză).

c. Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a recurenţei loco-regionale, a unui

cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului determinat de cancerul de

sân.

d. Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau

a decesului determinat de cancerul de sân.

e. Numărul (%) pacientelor care au decedat.

La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul

administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară

celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost întrerupt

din studiu.

În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor

tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali

pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen

Într-un studiu de fază III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]) efectuat la

2579 de paciente aflate în postmenopauză cu cancer de sân hormon receptor pozitiv în stadii iniţiale la

care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos),

trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din punct

de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu continuarea

tratamentului cu tamoxifen, după o monitorizare mediană de 24 de luni.

Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate

Rezumatul rezultatelor şi al criteriilor finale de evaluare din cadrul studiului

ABCSG 8

Criterii finale de evaluare a

Număr de evenimente (frecvenţă)

eficacităţii

Anastrozol Tamoxifen

(N=1297) (N=1282)

Supravieţuire fără

65 (5,0) 93 (7,3)

manifestări de boală

Rata de risc 0,67

IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92

Valoarea p 0,014

Perioada de timp până la

36 (2,8) 66 (5,1)

apariţia recurenţei

Rata de risc 0,53

IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79

Valoarea p 0,002

Perioada de timp până la

apariţia recurenţei la 22 (1,7) 41( 3,2)

distanţă

Rata de risc 0,52

IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88

Valoarea p 0,015

Cancer nou de sân

7 (0,5) 15 (1,2)

contralateral

Rata de risc 0,46

IÎ 95% bilateral 0,19 până la 1,13

Valoarea p 0,090

Supravieţuirea globală 43 (3,3) 45 (3,5)

Rata de risc 0,96

IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46

Valoarea p 0,84

Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au

beneficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8

şi GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.

Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă

cunoscut stabilit pentru femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân incipient cu receptori

hormonali.

Densitate minerală osoasă (DMO)

În studiul SABRE (Study of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei

aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi,

programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de

fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de

eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La

toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a

administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze

anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar

pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38).

Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea

în studiu.

La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală

după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate minerală osoasă,

utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pezi în asociere cu risedronat 35 mg o dată

pe săptămână. Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul

cu risc mic, la care s-a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost

reflectate în variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni

comparativ cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.

Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea

terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în

stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.

Copii şi adolescenţi

Anastrozolul nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în

cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic

pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind

potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de

asemenea, pct. 5.3).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu

anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de

deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright (vezi

pct 4.2).

Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere

Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă

între 11-16 ani inclusiv) cu DHC la care s-au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni

anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu

anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii de

creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau

viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor

trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o creştere a frecvenţei

fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol,

comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Testotoxicoză

Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă

2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu anastrozol

asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei asocieri de

medicamentepe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat cele 12 luni

de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s-a observat o

diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament, comparativ cu rata

de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.

Ginecomastie

Studiul 0006 randomizat, dublu-orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu

vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu

anastrozol 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul

tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio diferenţă între

numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de

tratament.

Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi

aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat anastrozol în doze

de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au

prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de

tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost observată o

scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.

Sindromul McCune Albright (SMA)

Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete (cu

vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat anastrozol.

Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu

anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s-a

bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi

rata de creştere.

Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la

pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările stadiale Tanner, volumul mediu

ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere

osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost

semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de

pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse, în primele două ore

după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza de absorbţie, dar nu şi

gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei de absorbţie să determine un efect

semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru în cursul administrării dozei

zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90 până la 95% din concentraţiile plasmatice la starea de

echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de administrare zilnică şi acumularea este de 3 până la

4 ori. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a parametrilor

farmacocinetici ai anastrozolului.

Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârsta femeilor aflate la postmenopauză.

Distribuție

Anastrozolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 40%.

Eliminare

Anastrozolul se elimină lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică de 40până la 50 de ore. La femeile

aflate în postmenopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de 10% din doză fiind

excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare. Metabolizarea anastrozolului se

face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi, în principal, prin

urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al anastrozolului, nu inhibă aromataza.

Insuficienţă renală sau hepatică

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului, după administrarea orală a fost cu aproximativ 30% mai

mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu

toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză

hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali din alte

studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de

eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de

valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă

(RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastrozolul este

eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în

timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse

între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu

insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)

Copii şi adolescenţi

La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi

eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul anastrozolului a

fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar expunerea a fost mai mare. La

fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent..

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,

carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.

Toxicitatea acută

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate după doză

unică efectuate la rozătoare, valoarea mediană a dozei letale de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg

şi zi pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi pe cale intraperitoneală. Într-un studiu oral de toxicitate

după doză unică a medicamentului, valoarea mediană a dozei letale a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi.

Toxicitatea cronică

În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studii de toxicitate după doze repetate

au fost utilizate la şobolan şi câine. Nu au fost stabilite valorile la care nu se observă reacţii adverse pentru

anastrozol, în studiile de toxicitate, dar efectele observate la dozele scăzute (1 mg/kg şi zi) şi dozele medii

(câine 3 mg/kg şi zi; şobolan 5 mg/kg şi zi) au fost corelate fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu

proprietăţile de inducţie enzimatică a anastrozolului şi nu au fost însoţite de modificări toxice sau

degenerative semnificative.

Mutagenitate

Studiile de toxicologie genetică au arătat că anastrozolul nu este mutagen sau clastogen.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l

anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice

medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au

fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în timp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă

numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de

împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o perioadă de 9 săptămâni de

refacere fără tratament.

Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolan a determinat o incidenţă mare de

infertilitate la 1 mg/kg şi zi şi a crescut pierderile pre-implantare la 0,02 mg/kg şi zi. Aceste efecte au apărut

la doze relevante din punct de vedere clinic. Un efect la om nu poate fi exclus. Aceste efecte au fost legate

de proprietăţile farmacologice ale substanţei active şi au dispărut complet după o perioadă de 5 săptămâni

de la întreruperea substanţei active.

Administrarea orală de anastrozol la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze de până la 1,0, respectiv

0,2 mg/kg şi zi, nu a determinat efecte teratogene. Aceste efecte care au fost observate (creşterea în

dimensiuni a placentei la şobolan şi pierderea sarcinii la iepure) au fost legate de proprietăţile farmacologice

ale substanţei active.

Supravieţuirea puilor de şobolani nou-născuţi ale căror mame au fost expuse la anastrozol în doză de 0,02

mg/kg pe zi sau mai mare (din ziua a 17-a de sarcină până în ziua 22 post-partum) a fost compromisă.

Aceste efecte au fost legate de proprietăţile farmacologice ale substanţei active asupra parturiţiei. Nu au

existat reacţii adverse privind comportamentul sau capacitatea de reproducere a primei generaţii de pui care

să fie atribuite tratamentului matern cu anastrozol.

Carcinogenitate

Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şobolan a avut ca rezultat o creştere a incidenţei

neoplasmelor hepatice şi a polipilor stromali uterini la femele şi a adenomului tiroidian la masculi, numai

în cazul unei doze mari (25 mg/kg şi zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere

de 100 de ori mai mare decât expunerea obţinută la om prin administrarea dozelor terapeutice şi nu sunt

considerate a fi relevante clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

Un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea la şoarece a avut ca rezultat inducerea de tumori

ovariene benigne şi o modificare a incidenţei neoplasmelor limforeticulare (mai puţine sarcoame

histiocitare la femele şi mai multe decese datorate limfoamelor). Aceste modificări sunt considerate a fi

efecte specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt relevante din punct de vedere clinic pentru

tratamentul pacienţilor cu anastrozol.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E572)

Povidonă K-30

Amidonglicolat de sodiu tip A

Film

Hipromeloză 5cP (E464)

Macrogol 400 şi macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVC-PVdC/Al transparent.

Mărimi de ambalaj

1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 300 comprimate filmate

Ambalaje de uz spitalicesc a 84 comprimate filmate.

Ambalaje cu blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate pentru uz spitalicesc: 10 (10 x 1), 50 (50 x 1)

comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13

Biroul P30, Corp C1, parter

Sector 1, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

3020/2010/01-16

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei-Decembrie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024