Prospect Anastelb 1 mg comprimate filmate
Producator: STADA Arzneimittel AG
Clasa ATC: inhibitori enzimatici,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10058/2017/01-12 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastelb 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 92,75 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate pe o faţă cu A1.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Anastelb este indicat pentru:
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi la fe-
meile aflate în post-menopauză.
• Tratamentul adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv incipient cu receptori pentru estrogen
prezenţi, la femeile aflate în post-menopauză.
• Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi la femeile aflate în post-menopauză cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu tamoxifen
timp de 2 până la 3 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Anastelb pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o dată
pe zi.
La femeile aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Anastelb nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor insuficiente
privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea anastrozol trebuie efectuată cu precauţie. (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderata pănă la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Anastrozol trebuie administrat pe cale oralặ.
4.3 Contraindicaţii
Anastrozolul este contraindicat la:
• Femeile gravide sau care alăptează
• Hipersensibilitate la la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozolul nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre-menopauză. Diagnosticul de menopauză
trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau
concentraţiile plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de
statusul menopauzal. Nu există date care să susţină utilizarea Arimidex cu analogi Anastelb.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Anastelb trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Anastelb determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate provoca
scăderea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi pct.
4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză, trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie
iniţiată corespunzător şi monitorizată cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bifosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de anastrozol la femeile aflate în
postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
Insuficienţă hepatică
Anostrozol nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică moderată sau
severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2);
administrarea de anastrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă trebuie efectuată
cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe evaluarea raportului
risc-beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozolul nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30
ml/min,vezi pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de anastrozol trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Anastelb nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea
tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1)
Anastrozol nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa nu a fost
stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de estradiol,
anastrozol nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la tratamentul
hormonal de creştere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi
Excipienti
Acest medicament conţine lactoză. Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de-
ficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest me-
dicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine so-
diu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In vitro, anastrozolul inhibă izoenzimele CYP, 1A2, 2C8/9 şi 3A4. Studiile clinice cu antipirină şi
walfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu a inhibat semnificativ metabolizarea
antiprinei şi R-şi S-warfarinei, evidenţiind faptul că este puţin probabil ca administrarea concomitentă
de anastrozol cu alte medicamente să producă interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de
vedere clinic mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastraozolului nu au fost identificate. Cimentidina, un inhibitor
slab, nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concentraţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu biofosfonaţii
(vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea anastrozolului la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozol este contraindicat timpul sarcinii
(vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu există date privind utilizarea anastrozolului în timpul alăptării. Anastrozol este contraindicat în
timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Efectele anastrozolului asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anastrozol nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei asociată utilizării anastrozolului
şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor atât timp cât persistă
aceste simptome.
4.8. Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe piaţă sau
raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza
numărului de evenimente adverse raportate într-un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei
aflate în post-menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s-a administrat tratament adjuvant timp
de 5 ani (Anastelb, Tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC)
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sisteme şi organe
(ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1>
foarte rare (<1>
erupţii cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1. Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin Hipercalcemie (cu sau fără o creștere a
frecvente hormonului paratiroidian)
Tulburări psihice Foarte Depresie
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefalee
frecvente
Frecvente Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări senzitive (inclusiv parestezii,
pierderea și tulburări ale gustului)
Tulburări vasculare Foarte Bufeuri
frecvente
Tulburări gastro-intestinale Foarte Greaţă
frecvente
Frecvente Diaree
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale fosfatazei alcaline şi
aspartataminotranferazei
Mai puţin Creşterea valorilor concentraţiilor
frecvente plasmatice ale gamma-GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte Erupţii cutanate tranzitorii
subcutanat frecvente
Frecvente Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin Urticarie
frecvente
Rare Eritem polimorf
Reacţie anafilactoidă
Vasculită cutanată (incluzând unele
raportări de purpură Henoch-
Schönlein)*
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Artralgie/redoare articulară
ţesutului conjunctiv Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin Tenosinovită digitală
frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Uscăciunea mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente Astenie
administrare
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care
s-a administrat tratament cu Arimidex în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s-a admi
nistrat tratament cu tamoxifen. Totuşi,majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care
prezentau factori de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch-Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe
cea mai ridicată valoare de estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în
stadiu avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curentă la
tratamentul cu Anasteb. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate, în cadrul studiului ATAC,
după o perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele că-
rora li se administra tratamentul din cadrul studiului şi până la 14 zile după încetarea tratamentului din
cadrul studiului.
Tabel 2. Evenimente adverse prespecificate în cadrul studiului ATAC
Evenimente adverse Anastrozol Tamoxifen
(N = 3092) (N = 3094)
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Durere/redoare articulară 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi de coloană vertebrală, şold, articulaţie 133 (4,3%) 91 (2,9%)
radio-carpiană/Colles
Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiacă ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente tromboembolice venoase profunde, 48 (1,6%) 74 (2,4%)
inclusiv embolie pulmonară
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au fost înregistrate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000
de pacienţi-ani în grupul de tratament cu anastrozol şi la 15 din1000 de pacienţi-ani în grupul de
tratament cu tamoxifen. Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similară cu
valorile raportate pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în post-menopauză.Incidenţa
osteoporozei a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele tratate cu ta-
moxifen.
Nu s-a stabilit dacă frecvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu
anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambele variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478-RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile la animale s-a demonstrat că
anastrozolul prezintă toxicitate acută mică.
Studiile clinice au fost conduse folosind doze variabile de anastrozol, de până la 60 mg în doză unică
administrată la bărbaţi voluntari sănătoşi şi de până la 10 mg pe zi la femei aflate în post-menopauză
cu cancer de sân în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită doza unică de
anastrozol care determină apariţia unor simptome care pune viaţa în pericol. Nu există un antidot spe-
cific pentru supradozaj şi tratamentul trebuie să fie simptomatic.
Abordare terapeutică
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost adminis-
trate mai multe substanţe. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi utilă,
deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Se recomandă iniţierea
măsurilor generale de susţinere a funcţiilor vitale, care includ monitorizarea frecventă a semnelor vi-
tale şi supravegherea strictă a pacientului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzimatici,
Codul ATC : L02BG03
Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice
Anastrozolul este un inhibitor puternic şi înalt selectiv, nesteroidian, de aromatază. La femeile aflate în
post-menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. Ulterior, estrona este
transformată în estradiol. S-a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un
efect benefic la femeile cu.cancer de sân. La femeile aflate în post-menopauză, doza zilnică de 1 mg
anastrozol, determină inhibarea sintezei estradiolului peste 80% demonstrată prin utilizarea unui test
de înaltă sensibilitate.
Anastrozolul este lipsit de orice activitate progestogenică, androgenică sau estrogenică.
Dozele zilnice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau aldos-
teron, determinată înainte de şi după testul standard de stimulare cu ACTH. De aceea nu este necesară
suplimentarea de corticoizi.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Doua studii clinice controlate dublu-orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi studiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul
ca terapie de primă linie pentru cancerul de sân localizat în stadiu avansat cu receptori hormonali
pozitivi sau cu status necunoscut al receptorilor sau pentru cancerul de sân metastazat la femeile aflate
în postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o
dată pe zi sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele studii
au fost timpul până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa.
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un
avantaj statistic semnificativ comparativ cu de tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală,
rata riscului (RR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia
tumorală 11,1 pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral
obiectiv au fost asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen. Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că
anastrozolul şi tamoxifenul au rate de răspuns tumoral obiectiv şi timp până la progresia tumorală
asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au sprijinit rezultatele pentru
criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de tratament din ambele
studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea generală.
Terapie de a doua linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005) la femeile
aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după
terapia cu tamoxifen administrată fie pentru cancer de sân în stadiu avansat, fie pentru cancer de sân în
stadiu incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau
10 mg anastrizol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de
răspuns obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală
stabilă prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele
studii, nu au existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre
parametrii de eficacitate.
Tratament adjuvant pentru cancerului de sân invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi
Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în post-menopauză şi diagnosticate cu
cancer de sân operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic
superior terapiei cu tamoxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de
boală.S-a observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de
boală, în favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având re-
ceptori hormonali prezenţi.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor finale în studiul ATAC: analiză după 5 ani de tratament
Criterii finale de
Număr de evenimente (frecvenţă)
evaluare a eficacităţii
Status tumoral-prezenţa receptori-
Populaţie în intenţie de tratament
lor hormonali
Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen
(N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598)
Supravieţuire fără
575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
manifestări de boală a
Rata de risc 0,87 0,83
Intervalul de încredere
0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
95 % limite
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără
manifestări de boală 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
la distanţă b
Rata de risc 0,94 0,93
Intervalul de încredere
0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
95 % limite
Valoarea p 0,285 0,2838
Perioada de timp
402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
până la recurenţă c
Risc relativ 0,79 0,74
Intervalul de încredere
0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
95 % limite
Valoarea p 0,0005 0,0002
Perioada de timp
până la recurenţa la 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
distanţă d
Rata de risc 0,86 0,84
Intervalul de încredere
0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
95 % limite
Valoarea p 0,0427 0,0559
Tumoră primară a
35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
sânului contralateral
Rata de risc 0,59 0,47
Intervalul de încredere
0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
95 % limite
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuire globa-
411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
lăe
Rata de risc 0,97 0,97
Intervalul de încredere
0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
95 % limite
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără manifestări de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima
apariţie a recurenţei loco-regionale, un cancer nou la sânul contralateral, recurenţă la distanţă sau dece-
sul (indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără manifestări de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la
distanţă sau decesul (indiferent de cauză).
c Perioada de timp până la recurenţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco-regionale, a
unui cancer nou la sânul contralateral, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului datorat carcinomului
mamar.
d Perioada de timp până la recurenţa la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la distanţă
sau deces determinat de carcinomul mamar.
e Numărul (%) pacientelor care au decedat.
La toţi pacienţii precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente anastrozolului şi tamoxifenului, nu s-a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxifen. Acest braţ de tratament a fost
întrerupt din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a
efectelor tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s-a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele
anterioare.
Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali
pozitivi care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într-un studiu de fază a III-a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat
la 2579 de femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân hormon receptor pozitiv în stadii iniţiale, la
care s-a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai jos),
trecerea la anastrozol după 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din
punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu
continuarea tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabel 4 Criteriile de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii finale de evaluare a eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol Tamoxifen
(N=1297) (N=1282)
Supravieţuire fără manifestări de 65 (5,0) 93 (7,3)
boală
Rata de risc 0,67
Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Perioada de timp până la recurenţă 36 (2,8) 66 (5,1)
Rata de risc 0,53
Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Perioada de timp până la recurenţa la
22 (1,7) 41(3,2)
distanţă
Rata de risc 0,52
Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Carcinom mamar nou apărut la sânul
7 (0,5) 15 (1,2)
contralateral
Rata de risc 0,46
Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuire globală 43(3,3) 45 (3,5)
Rata de risc 0,96
Intervalul de încredere 95 % bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,84
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au bene-
ficiat de tratament chirurgical şi chimioterapie, precum şi o analiză combinată a studiilor ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut stabilit pentru femeile aflate în post-menopauză cu cancer de sân incipient cu receptori hor-
monali.
Densitate minerală osoasă (DMO)
În studiul SABRE (Stydy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234
femei aflate în post-menopauză cu cancer de sân în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi,
programate pentru tratament cu anostrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent
de fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de
eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA.
La toate pacientele s-a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic s-a
administrat doar anastrozul (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utilizeze
anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar
pacientele din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană
(N=38). Criteriul principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de
la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza
principală după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca densitate
minerală osoasă, utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu
risedronat 35 mg o dată pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic,
la care s-a administrat în monoterapie Arimidex 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în
variabila secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ
cu valoarea înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bifosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân în
stadiu incipient programate pentru tratamentul cu anastrozol.
Copii şi adolescenţi
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în
cazul copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic
pentru a emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind
potenţialele efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de
asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor
cu anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune-Albright
(vezi pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta
cuprinsă între 11-16 ani, inclusiv) cu DHC la care s-au administrat, pentru o perioadă de 12 până la 36
de luni, anostrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi
cu anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament
Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte parametrii
de creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime
(SDS) sau viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi
numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s-a observat o
creştere a frecvenţei fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat
cu anastrozol, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta
cuprinsă între 2-9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză,
trataţi cu anastrozol asociat cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi
siguranţei acestei asocieri de medicamentepe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi
înrolaţi au terminat cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada
de urmărire). Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni
de tratament, comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie-studii
Studiul clinic 0006 randomizat, dublu-orb, multicentric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate
(cu vârsta cuprinsă între 11-18 ani inclusiv) cu ginecomastie, diagnosticată de mai mult de 12 luni,
trataţi cu anastrozol 1 mg pe zi sau la care s-a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între
grupul tratat cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s-a administrat placebo nu s-a observat nicio
diferenţă între numărul pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după
6 luni de tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s-a administrat anastrozol în
doze de 1 mg pe zi. Criteriul de evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor
care au prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după
6 luni de tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentului. După 6 luni, a fost
observată o scădere, cu mai mult de 50% a volumului total al sânului, la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi-centric, deschis, de tip explorator, efectuat la 28 fete
(cu vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune-Albright (SMA) cărora li s-a administrat
anastrozol. Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea
tratamentului cu anastrozol 1 mg pe zi la pacienţii cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea
tratamentului s-a bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări
vaginale, vârsta osoasă şi rata de creştere. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între
frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică
între modificările stadiale Tanner, volumul mediu ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s-au observat
diferenţe semnificative statistic ale ratei de creştere osoase în timpul tratamentului, comparativ cu
valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre-
tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de pre-tratament până la următoarele 6 luni (luna 7
până la luna 12).
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia anastrozolului este rapidă şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei, în pri-
mele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele scad uşor viteza ab-
sorbţiei, dar nu şi gradul de absorbţie. Nu se aşteaptă ca o mică modificare a vitezei absorbţiei să de-
termine un efect semnificativ clinic asupra concentraţiei plasmatice la starea de echilibru în cursul ad-
ministrării dozei zilnice de anastrozol comprimate. Aproximativ 90-95% din concentraţiile plasmatice
la starea de echilibru ale anastrozolului sunt atinse după 7 zile de administrare zilnică şi acumularea
este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi cu privire la dependenţa în funcţie de timp sau de doză a para-
metrilor farmacocinetici ai anastrozolului.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post-menopauză
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteinele plasmatice.
Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40-50 de
ore.
La femeile aflate în post-menopauză, anastrozolul este metabolizat în proporţie mare, mai puţin de
10% din doză fiind excretată nemodificată în urină, în decurs de 72 de ore de la administrare. Metabo-
lizarea anastrozolului se face prin N-dezalchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt
excretaţi, în principal, prin urină. Triazolul, principalul metabolit plasmatic al anastrozolului, nu inhibă
aromataza.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance-ul aparent (CL /F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai
mic la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată comparativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014).
Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu
ciroză hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii normali
din alte studii clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul
studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în
intervalul de valori ale concentraţiilor plasmatice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Clearance-ul aparent (CL/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală
severă (RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că
anastrozolul este eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale
anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu
insuficienţă renală au fost cuprinse între limitele concentraţiilor plasmatice observate la pacienţii fără
insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pubertate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg
distribuit şi eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance-ul
anastrozolului a fost mai mic la fete (3-10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare, iar expunerea
a fost mai mare. La fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată.
Toxicitate acută
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută
efectuate la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg/zi, în cazul
administrării pe cale orală şi mai mare de 50 mg/kg/zi, în cazul administrării pe cale intra-peritoneală.
La câini, într-un studiu de toxicitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg/zi în cazul
administrării pe cale orală.
Toxicitate cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după
administrarea de doze repetate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate, pentru
anastrozol nu s-a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost
observate la doze mici (1 mg/kg/zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg/zi; la şobolan 5 mg/kg/zi) au
avut legătură, fie cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi
nu s-au însoţit de modificări toxice sau degenerative semnificative
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică efectuate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici
mutagen, nici clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într-un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administrate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile
plasmatice medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de
împerechere au fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în timp ce o reducere a
fertilităţii a fost evidentă numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie,
pentru că toţi parametrii de împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după
o perioadă de 9 săptămâni de refacere fără tratament
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii
în cazul administrării dozei de 1 mg/kg/zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2
mg/kg/zi. Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus.
Aceste efecte au avut legătura cu farmacocinetica medicamentului şi au fost complet reversibile după
5 săptamâni de la oprirea administrării acestuia.
Administrarea orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0, respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţuirea puilor abia născuţi la şobolanii la care s-a administrat anastrozol în doze de 0,02
mg/kg/zi şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste
efecte au avut legătură cu efectele farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat
reacţii adverse în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii
de descendenţi care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Carcinogenitate
La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei
neoplasmelor hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi
doar la doze mari (25 mg/kg/zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de
100 de ori mai mare decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice şi se consideră că nu
prezintă semnificaţie clinică pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La şoarece, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene
benigne şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo-reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la
femele şi mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte
specifice ale inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul
pacienţilor cu anastrozol.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Povidonă K-25
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Macrogol 6000
Ulei hidrogenat din seminţe de bumbac
Amidon de porumb pregelatinizat
Dioxid de titan
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC/Al.
Mărimea ambalajului: cutii cu 28, 30, 50, 90, 98 şi 100 de comprimate filmate sau 28×1, 30×1, 50×1,
90×1, 98×1, 100×1 comprimate filmate în blistere unidoză.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10058/2017/01-12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025