Prospect Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma 1000 mg/200 mg pulbere pentru soluție
Producator:
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14010/2021/01-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma 1000 mg/200 mg pulbere pentru soluție
injectabilă/perfuzabilă.
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține amoxicilină sodică echivalent cu amoxicilină 1000 mg și clavulanat de
potasiu echivalent cu acid clavulanic 200 mg.
1 ml de soluție reconstituită conține amoxicilină 50 mg și acid clavulanic 10 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Sodiu 62,9 mg (2,7 mmol) per flacon.
Potasiu 39,1 mg (1,0 mmol) per flacon.
Pentru lista completă a excipienților, a se vedea punctul 6.1.
3. FORMĂ FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere sterilă alba până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la
adulți și copii (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1):
Infecții severe ale urechii, nasului și gâtului (cum sunt mastoidită, infecții
peritonsilare, epiglotită și sinuzită atunci când sunt însoțite de semne și simptome
sistemice severe)
Exacerbări acute ale bronșitei cronice (diagnosticate în mod adecvat)
Pneumonie dobândită în comunitate
Cistită
Pielonefrită
Infecții ale pielii și țesuturilor moi, în special celulită, mușcături de animale, abces dentar
sever cu celulită aflată în expansiune
Infecții osoase și articulare, în special osteomielită
Infecții intra-abdominale
Infecții genitale la femei.
Profilaxia împotriva infecțiilor asociate procedurilor chirurgicale majore la adulți, cum ar fi
cele care implică:
Tractul gastro-intestinal
Cavitatea pelvină
Cap și gât
Chirurgie a tractului biliar.
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a agenților
antibacteriani.
4.2 Doze si mod de administrare
Doze
Dozele sunt exprimate pe tot parcursul în termeni de conținut de amoxicilină/acid clavulanic,
cu excepția cazului în care dozele sunt indicate în termeni de componentă individuală.
Doza de Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma care este selectată pentru a trata o infecție
individuală trebuie să ia în considerare:
Agenții patogeni așteptați și susceptibilitatea lor probabilă la agenți antibacteriani (a se
vedea punctul 4.4)
Severitatea și locul infecției
Vârsta, greutatea și funcția renală a pacientului, după se arată mai jos.
Utilizarea prezentărilor alternative de amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, cele care
furnizează doze mai mari de amoxicilină și/sau raporturi diferite de amoxicilină și acid
clavulanic) ar trebui considerată necesară (a se vedea punctele 4.4 și 5.1).
Acest Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
oferă o doză zilnică totală de 3000 mg amoxicilină și 600 mg acid clavulanic atunci când este
administrat conform recomandărilor de mai jos. Dacă se consideră că este necesară o doză
zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă selectarea unei formulări intravenoase
alternative de amoxicilină/acid clavulanic pentru a evita administrarea unor doze zilnice inutil
de mari de acid clavulanic.
Durata tratamentului trebuie determinată de răspunsul pacientului. Unele infecții (de exemplu
osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai
mult de 14 zile fără revizuire (vezi pct. 4.4 privind terapia prelungită).
Trebuie luate în considerare ghidurile locale privind frecvențele de dozare adecvate pentru
amoxicilină/acid clavulanic.
Adulți și copii ≥ 40 kg
Pentru tratamentul infecțiilor conform indicațiilor de la pct. 4.1: 1000 mg/200 mg la fiecare 8
ore
Pentru profilaxia chirurgicală Pentru procedurile cu o durată mai mică de 1 oră, doza
recomandată de amoxicilină /acid clavulanic este de
1000 mg/200 mg până la 2000 mg/200 mg
administrată la inducerea anesteziei. Dozele de 2000
mg/200 mg pot fi obținute prin utilizarea unei
formulări intravenoase alternative de amoxicilină /acid
clavulanic.
Pentru procedurile cu o durată mai mare de 1 oră, doza
recomandată de amoxicilină/acid clavulanic este de 1000
mg/200 mg până la 2000 mg/200 mg administrată la
inducerea anesteziei, cu până la 3 doze de 1000 mg/200
mg în 24 de ore.
Semnele clinice clare de infecție operatorie vor necesita
un curs normal de terapie intravenoasă sau orală post-
operatoriu.
Copii < 40 kg
Doze recomandate:
Copii cu vârsta de 3 luni și peste: 25 mg/5 mg pe kg la fiecare 8 ore
Copii cu vârsta mai mică de 3 luni sau cu greutatea mai mică de 4 kg: 25
mg/5 mg pe kg la fiecare 12 ore.
Vârstnici
Nu se consideră necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală
Ajustările dozei se bazează pe nivelul maxim recomandat de amoxicilină.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30
ml/min.
Adulți și copii≥40 kg
CrCl: 10-30 ml/min Doza inițială de 1000 mg/200 mg și apoi 500 mg/100 mg administrată de două
ori pe zi
CrCl < 10 ml /min Doza inițială de 1000 mg/200 mg și apoi 500 mg/100 mg administrată la fiecare
24 de ore
Hemodializă Doza inițială de 1000 mg/200 mg și urmată apoi de 500 mg/100 mg la
fiecare 24 de ore, plus o doză de 500 mg/100 mg la sfârșitul dializei
(deoarece concentrațiile serice atât ale amoxicilinei, cât și ale acidului
clavulanic sunt scăzute)
Copii < 40 kg
CrCl: 10 până la 30 25 mg/5 mg pe kg administrat la fiecare 12 ore
ml/min
CrCl < 10 ml /min 25 mg/5 mg per kg administrat la fiecare 24 de ore
Hemodializă 25 mg/5 mg pe kg administrat la fiecare 24 de ore, plus o doză de 12,5
mg/2,5 mg pe kg la sfârșitul dializei (deoarece concentrațiile serice atât ale
amoxicilinei, cât și ale acidului clavulanic sunt scăzute).
Insuficiență hepatică
Dozare cu prudență și monitorizarea funcției hepatice la intervale regulate (a se vedea punctele 4.3
și 4.4).
Mod de administrare
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma este pentru administrare intravenoasă.
Amoxicilinăa/acid clavulanic AptaPharma poate fi administrat fie prin injectare
intravenoasă lentă pe o perioadă de 3 până la 4 minute direct într-o venă, fie printr-un tub
de picurare sau prin perfuzie timp de 30 până la 40 min. Amoxicilină/acid clavulanic
AptaPharma nu este potrivit pentru administrarea intramusculară.
Copiilor cu vârsta mai mică de 3 luni trebuie să li se administreze Amoxicilină/acid clavulanic
AptaPharma numai prin perfuzie.
Tratamentul cu Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma poate fi inițiat prin utilizarea unui
preparat intravenos și completat cu o prezentare orală adecvată, considerată adecvată pentru
fiecare pacient în parte.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, a se
vedea punctul 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre peniciline sau la oricare dintre
excipienții enumerați la punctul 6.1.
Antecedente de reacție de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt
agent beta-lactamic (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme sau monobactame).
Antecedente de icter/insuficiență hepatică datorată amoxicilinei/acid clavulanic (vezi pct. 4.8).
4.4 Atenționări și precauții speciale de utilizare
Înainte de inițierea tratamentului cu amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o analiză
atentă a reacțiilor anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alți agenți
beta-lactamici (vezi pct. 4.3 și 4.8).
La pacienții tratați cu penicilină au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave și
ocazional letale (inclusiv reacții adverse anafilactoide și cutanate severe). Aceste reacții sunt
mai susceptibile să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină și la
persoanele atopice. Dacă apare o reacție alergică, trebuie întreruptă tratamentul cu
amoxicilină/acid clavulanic și trebuie instituită o terapie alternativă adecvată.
În cazul în care se dovedește că o infecție se datorează unui organism sensibil la amoxicilină,
trebuie să se ia în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, în
conformitate cu ghidurile oficiale.
Este posibil ca această prezentare de Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma să nu fie
adecvată pentru utilizare atunci când există un risc ridicat ca agenții patogeni prezumtivi să
aibă rezistență la agenți beta-lactamici care nu sunt mediați de beta-lactamaze susceptibile la
inhibiția acidului clavulanic. Deoarece nu sunt disponibile date specifice pentru T>MIC, iar
datele pentru prezentări orale comparabile sunt limitate, este posibil ca această prezentare
(fără amoxicilină suplimentară) să nu fie adecvată pentru tratamentul S. pneumoniae rezistent
la penicilină.
Convulsiile pot apărea la pacienții cu insuficiență renală sau la cei cărora li se administrează
doze mari (vezi pct. 4.8).
Amoxicilina/acidul clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecțioasă,
deoarece apariția unei erupții cutanate morbiliforme a fost asociată cu această afecțiune în
urma utilizării amoxicilinei.
Utilizarea concomitentă a alopurinolului în timpul tratamentului cu amoxicilină poate crește
probabilitatea apariției reacțiilor alergice la nivelul pielii.
Utilizarea prelungită poate duce ocazional la creșterea excesivă a organismelor nesensibile.
Apariția la inițierea tratamentului a unui eritem generalizat febril asociat cu pustula poate fi
un simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (AGEP) (vezi pct. 4.8). Această
reacție necesită întreruperea tratamentului cu Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma și
contraindică orice administrare ulterioară de amoxicilină.
Amoxicilina/acidul clavulanic trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu semne de
insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.8).
Evenimentele hepatice au fost raportate predominant la bărbați și pacienți vârstnici și pot fi
asociate cu un tratament prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii. La
toate populațiile, semnele și simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după
tratament, dar în unele cazuri nu pot deveni evidente până la câteva săptămâni după
întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi
severe și, în circumstanțe extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au apărut aproape
întotdeauna la pacienții cu boală subiacentă gravă sau care iau medicamente concomitente
despre care se știe că au potențial de efecte hepatice (vezi pct. 4.8).
Colita asociată cu antibiotice a fost raportată la aproape toți agenții antibacterieni, inclusiv
amoxicilină și poate varia în severitate de la ușoară la punerea viații în pericol (vezi pct. 4.8).
Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții care prezintă
diaree în timpul sau ulterior administrării oricăror antibiotice. În cazul apariției colitei asociate
antibioticelor, amoxicilina/acid clavulanic trebuie întrerupt imediat, trebuie consultat un medic
și trebuie inițiat un tratament adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în
această situație.
Evaluarea periodică a funcțiilor sistemului de organe, inclusiv funcția renală, hepatică și
hematopoietică este recomandabilă în timpul tratamentului prelungit.
Prelungirea timpului de protrombină a fost raportată rar la pacienții cărora li s-a administrat
amoxicilină/acid clavulanic. Trebuie efectuată o monitorizare adecvată atunci când
anticoagulantele sunt prescrise concomitent. Pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante
orale pentru a menține nivelul dorit de anticoagulante (a se vedea punctele 4.5 și 4.8).
La pacienții cu insuficiență renală, doza trebuie ajustată în funcție de gradul de afectare (vezi
pct. 4.2).
La pacienții cu producție redusă de urină, cristaluria a fost observată foarte rar, predominant
cu tratament parenteral. În timpul administrării de doze mari de amoxicilină este
recomandabil să se mențină aportul adecvat de lichide și producția urinară pentru a reduce
posibilitatea de cristalurie cu amoxicilină. La pacienții cu catetere ale vezicii urinare, trebuie
menținută o verificare regulată a permeabilității (a se vedea punctul 4.9).
În timpul tratamentului cu amoxicilină, trebuie utilizate metode enzimatice de glucoză
oxidază ori de câte ori se testează prezența glucozei în urină, deoarece pot apărea rezultate
fals pozitive în cazul metodelor non-enzimatice.
Prezența acidului clavulanic în Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma poate provoca o
legare nespecifică a IgG și a albuminei de membranele celulelor roșii, ceea ce duce la un test
Coombs fals pozitiv.
Au fost raportate rezultate pozitive ale testelor utilizând testul Bio-Rad Laboratories Platelia
Aspergillus EIA la pacienții cărora li s-a administrat amoxicilină/acid clavulanic care s- a
dovedit ulterior a nu avea infecția cu Aspergillus. Au fost raportate reacții încrucișate cu
polizaharide și polifuranoze ale testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Prin
urmare, rezultatele pozitive ale testelor la pacienții cărora li se administrează amoxicilină/acid
clavulanic trebuie interpretate cu prudență și confirmate prin alte metode de diagnosticare.
Acest medicament conține 62,9 mg sodiu per flacon, echivalentul a 3,1% din doza zilnică
maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Acest medicament conține 39,1 mg (1,0 mmol) de potasiu per flacon. A se lua în considerare
de către pacienții cu funcție renală redusă sau de către pacienții care urmează o dietă cu
control al potasiului.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Anticoagulante orale
Anticoagulantele orale și antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără
raportări de interacțiuni. Cu toate acestea, în literatura de specialitate există cazuri de creștere a
raportului internațional normalizat la pacienții menținuți cu acenocoumarol sau warfarină și
cărora li s-a prescris un tratament cu amoxicilină. Dacă este necesară co-administrarea, timpul
de protrombină sau raportul normalizat internațional trebuie monitorizate cu atenție prin
adăugarea sau retragerea amoxicilinei. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de
anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Metotrexat
Penicilinele pot reduce excreția metotrexatului, provocând o potențială creștere a toxicității.
Probenecid
Utilizarea concomitentă a probenecidului nu este recomandată. Probenecid scade secreția
tubulară renală de amoxicilină. Utilizarea concomitentă a probenecidului poate duce la
creșterea și prelungirea concentrațiilor sanguine de amoxicilină, dar nu și a acidului
clavulanic.
Micofenolat mofetil
La pacienții cărora li s- a administrat micofenolat mofetil, s- a raportat o reducere a
concentrației pre-doză a acidului micofenolic (MPA) cu aproximativ 50% după începerea
tratamentului cu amoxicilină orală plus acid clavulanic. Este posibil ca modificarea nivelului
pre-doză să nu reprezinte cu exactitate modificări ale expunerii globale la MPA. Prin urmare,
o modificare a dozei de micofenolat mofetil nu ar trebui să fie necesară în mod normal în
absența dovezilor clinice de disfuncție a grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată o
monitorizare clinică atentă în timpul combinației și la scurt timp după tratamentul cu
antibiotice.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește sarcina,
dezvoltarea embrionară/fetală, parturiția sau dezvoltarea postnatală (a se vedea punctul 5.3).
Datele limitate privind utilizarea amoxicilinei/acidului clavulanic în timpul sarcinii la om nu
indică un risc crescut de malformații congenitale. Într-un singur studiu la femei, înainte de
termen la care s-a raportat ruptura prematură a membranei fetale, tratamentul profilactic cu
amoxicilină/acid clavulanic poate fi asociat cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou-
născuți. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este considerată
esențială de către medic.
Alăptarea
Ambele substanțe sunt excretate în laptele matern (nu se cunoaște nimic despre efectele
acidului clavulanic asupra sugarului alăptat). Prin urmare, diareea și infecția cu ciuperci a
membranelor mucoase sunt posibile la sugarul alăptat, astfel încât alăptarea ar putea fi
întreruptă. Ar trebui să se țină seama de posibilitatea sensibilizării. Amoxicilina/acidul
clavulanic trebuie utilizat numai în timpul alăptării, după evaluarea raportului beneficiu/risc de
către medicul responsabil.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacții adverse (de exemplu reacții alergice, amețeli,
convulsii), care pot influența capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct.
4.8).
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la medicamente (ADR) sunt diareea, greața și
vărsăturile.
ADR derivate din studii clinice și supraveghere post-comercializare cu amoxicilină/acid
clavulanic, sortate după medDRA System Organ Class sunt enumerate mai jos.
Următoarele terminologii au fost utilizate pentru a clasifica apariția efectelor nedorite: Foarte
frecvente (≥1/10), Comune (≥1/100 la <1>
(≥1/10.000 la <1>
estimată din datele disponibile)
Infecții și infestări
Candidoză muco-cutanată Frecvente
Creșterea excesivă a organismelornesensibile Cu frecvență necunoscută
Tulburări hematologice și limfatice
Leucopenie reversibilă (inclusiv Rare
neutropenie)
Trombocitopenie Rare
Agranulocitoză reversibilă Cu frecvență necunoscută
Anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută
Prelungirea timpului de sângerare Cu frecvență necunoscută
și a timpului de protrombină1
Tulburări ale sistemului imunitar10
Edem angioneurotic Cu frecvență necunoscută
Anafilaxie Cu frecvență necunoscută
Sindromul de boală serică Cu frecvență necunoscută
Vasculită de hipersensibilitate Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Amețeală Mai puțin frecvente
Durere de cap Mai puțin frecvente
Convulsii2 Cu frecvență necunoscută
Meningită aseptică Cu frecvență necunoscută
Tulburări vasculare
Tromboflebită3 Rare
Tulburări gastro-intestinale
Diaree Frecvente
Greață Mai puțin frecvente
Vărsături Mai puțin frecvente
Indigestie Mai puțin frecvente
Colită asociată cu antibiotice4 Cu frecvență necunoscută
Tulburări hepatobiliare
Crește în AST și/sau ALT5 Uncommon files
Hepatita6 Cu frecvență necunoscută
Icter colestatic6 Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni ale pielii și țesuturilor subcutanate7
Erupții cutanate Mai puțin frecvente
Prurit Mai puțin frecvente
Urticarie Mai puțin frecvente
Eritem multiform Rare
Sindromul Stevens-Johnson Cu frecvență necunoscută
Necroliza epidermică toxică Cu frecvență necunoscută
Dermatită exfoliativă buloasă Cu frecvență necunoscută
Pustuloza exantematică generalizată acută Cu frecvență necunoscută
(AGEP)9
Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și Cu frecvență necunoscută
simptome sistemice (DRESS)
Tulburări renale și ale căilor urinare
Nefrită interstițială Cu frecvență necunoscută
Cristalurie8 Cu frecvență necunoscută
1 A se vedea punctul 4.4
2 A se vedea punctul 4.4
3 La locul injectării
Inclusiv colita pseudo-membranoasă și colita hemoragică (vezi pct. 4.4)
S-a observat o creștere moderată a AST și/sau ALT la pacienții tratați cu antibiotice din
clasa beta-lactamelor, dar semnificația acestor constatări nu este cunoscută.
Aceste evenimente au fost observate la alte peniciline și cefalosporine (vezi pct. 4.4).
Dacă apare vreo reacție de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi
pct. 4.4).
8 A se vedea punctul 4.9
9 A se vedea punctul 4.4
10 A se vedea pct. 4.3 și 4.4
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome și semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale și perturbarea echilibrelor fluidelor și electroliților pot fi
evidente. Cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficiență renală, a fost
observată (vezi pct. 4.4).
Convulsiile pot apărea la pacienții cu insuficiență renală sau la cei cărora li se administrează
doze mari.
Amoxicilina a fost raportat a precipita în catetere ale vezicii urinare, predominant după
administrarea intravenoasă de doze mari. Trebuie menținută o verificare periodică a
permeabilității (a se vedea punctul 4.4).
Tratamentul intoxicației
Simptomele gastrointestinale pot fi tratate simptomatic, cu atenție la echilibrul apă/electroliți.
Amoxicilina/acidul clavulanic poate fi eliminat din circulație prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grup farmacoterapeutic: Combinații de peniciline, incl. inhibitori de beta-lactamază; Cod
ATC: J01CR02.
Mecanismul de acțiune
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamice) care inhibă una sau mai
multe enzime (adesea denumite proteine cu legare de penicilină, PBPs) în calea biosintetică a
peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular
bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglican duce la slăbirea peretelui celular, care este de obicei
urmată de liză celulară și moarte.
Amoxicilina este susceptibilă la degradare de către beta-lactamaze produse de bacterii
rezistente și, prin urmare, spectrul de activitate al amoxicilinei nu include organismele care
produc aceste enzime.
Acidul clavulanic este un beta-lactamic legat structural de peniciline. Acesta inactivează unele
enzime beta-lactamază prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur nu
exercită un efect antibacterian util din punct de vedere clinic.
Relația farmacocinetică/farmacodinamică
Timpul peste concentrația minimă inhibitorie (T>MIC) este considerat a fi determinantul major
al eficacității amoxicilinei.
Mecanisme de rezistență
Cele două mecanisme principale de rezistență la amoxicilină/acid clavulanic sunt:
Inactivarea de către acele beta-lactamaze bacteriene care nu sunt ele însele inhibate de
acidul clavulanic, inclusiv clasa B, C și D.
Modificarea PBPs, care reduc afinitatea agentului antibacterian pentru țintă.
Impermeabilitatea bacteriilor sau a mecanismelor pompei eflux poate provoca sau contribui la
rezistența bacteriană, în special la bacteriile Gram-negative.
Întrerupere
Valorile critice ale MIC pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European
pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST)
Organism Valori critice de sensibilitate (μg/ml)
Sensibile Intermediar Rezistente
Haemophilus influenzae1 ≤ 1 – > 1
Moraxella cataralis1 ≤ 1 – > 1
Staphylococcus aureus 2 ≤ 2. – > 2
Stafilococi negativi ≤ 0,25 > 0,25
la coagulază 2
Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8
Streptococ A, B, C, G5 ≤ 0,25 – > 0,25
Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > 2
Enterobacteriaceae1,4 – – > 8
Anaerobe gram-negative1 ≤ 4 8 > 8
Anaerobe gram-pozitive1 ≤ 4 8 > 8
Valori critice ne- ≤ 2 4-8 > 8
legate de specii1
1 Valorile raportate sunt pentru concentrațiile de amoxicilină. În scopul testării sensibilității,
concentrația acidului clavulanic este fixată la 2 mg/l.
2 Valorile raportate sunt concentrații de oxacilină.
3 Valorile crtice din tabel se bazează pe valorile critice ale ampicilinei.
4 Valoarea critică de rezistență R>8 mg/l asigură că toate izolatele cu mecanisme de rezistență
sunt raportate ca fiind rezistente.
Valorile critice din tabel se bazează pe valorile critice de sensibilitate la benzilpenicilină.
Prevalența rezistenței poate varia din punct de vedere geografic și în timp pentru speciile
selectate, iar informațiile locale privind rezistența sunt de dorit, în special atunci când se
tratează infecțiile severe. După cum este necesar, trebuie solicitată consilierea experților atunci
când prevalența locală a rezistenței este de așa natură încât utilitatea agentului în cel puțin
unele tipuri de infecții este discutabilă.
Specii frecvent sensibile
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (sensibili la meticilină)£
Stafilococi negativi la coagulază (sensibili la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes și alți streptococi beta-hemolitici
Grupul Streptococcus viridins
Microorganisme gram-negative aerobe
Actinobacillus actinomycetemcomitans
Capnocytophaga spp.
Eikenella corodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella cataralis
Neisseria gonorrhoeae§
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Specii pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Enterococcus faecium $
Microorganisme gram-negative aerobe
Escherichia coli
Klebsiella oxitoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Organisme rezistente în mod inerent
Microorganisme gram-negative aerobe
Acinetobacter sp.
Citrobacter
freundii
Enterobacter sp.
Legionella
pneumophila
Morganella morganii
Provivenncia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotropomonas maltophilia
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Susceptibilitate intermediară naturală în absența mecanismului dobândit de rezistență.
£ Toși stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți la amoxicilină/acid clavulanic.
§ Toate tulpinile cu rezistență la amoxicilină care nu este mediată de beta-lactamaze
sunt rezistente la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Este posibil ca această prezentare de amoxicilină/acid clavulanic să nu fie adecvată pentru
tratamentul Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (vezi pct. 4.2 și 4.4).
2 Tulpini cu sensibilitate scăzută au fost raportate în unele țări din UE cu o frecvență mai mare
de 10%.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţia
Rezultatele farmacocinetice pentru studiile în care amoxicilina/acidul clavulanic a fost
administrat grupurilor de voluntari sănătoși, fie ca 500 mg/100 mg, fie 1000 mg/200 mg
administrat sub formă de injecție intravenoasă în bolus.
Parametrii farmacocinetici medii (±SD)
Injecție intravenoasă în bolus
Doza administrată Doza Concentraţia T ASC Recuperare urinară (%,
1/2
serică maximă (h) (h.mg/l) 0 până la 6 ore)
(μg/ml)
Amoxicilină
AMX/CA 500 mg 32,2 1,07 25,5 66,5
500 mg/100 mg
AMX/CA 1000 mg 105,4 0,9 76,3 77,4
1000 mg/200 mg
Acid clavulanic
AMX/CA 100 mg 10,5 1,12 9,2 46,0
500 mg/100 mg
AMX/CA 200 mg 28,5 0,9 27,9 63,8
1000 mg/200 mg
AMX – amoxicilină, CA – acid clavulanic
Distribuţie
Aproximativ 25% din totalul acidului clavulanic plasmatic și 18% din amoxicilina
plasmatică totală sunt legate de proteine. Volumul aparent de distribuție este de aproximativ
0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină și în jur de 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrarea intravenoasă, atât amoxicilina, cât și acidul clavulanic au fost găsite în
vezica biliară, țesutul abdominal, piele, grăsime, țesuturile musculare, fluidele sinoviale și
peritoneale, bilă și puroi.
Amoxicilina nu se distribuie în mod adecvat în lichidul cefalorahidian.
Din studiile la animale nu există dovezi pentru retenția semnificativă în țesuturi de material
derivat din droguri pentru oricare dintre componente. Amoxicilina, la fel ca majoritatea
penicilinelor, poate fi detectată în laptele matern. Cantitățile de urme de acid clavulanic pot
fi, de asemenea, detectate în laptele matern (a se vedea punctul 4.6).
S-a demonstrat că atât amoxicilina, cât și acidul clavulanic traversează bariera placentară
(vezi pct. 4.6).
Biotransformarea
Amoxicilina este parțial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantități
echivalente cu până la 10 până la 25% din doza inițială. Acidul clavulanic este metabolizat
extensiv la om, și eliminat în urină și fecale și ca dioxid de carbon în aerul expirat.
Eliminarea
Principala cale de eliminare a amoxicilinei este prin rinichi, în timp ce pentru acidul
clavulanic este atât prin mecanisme renale, cât și prin mecanisme non-renale.
Amoxicilina/acidul clavulanic are un timp de înjumătățire mediu de eliminare de aproximativ o
oră și un clearance mediu totală de aproximativ 25 l/h la subiecții sănătoși. Aproximativ 60
până la 70% din amoxicilină și aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic sunt
excretate neschimbate în urină în primele 6 ore după administrarea unei singure injecții
intravenoase de 500/100 mg sau a unei singure injecții intravenoase în bolus de 1000/200 mg.
Diverse studii au constatat excreția urinară ca fiind de 50-85% pentru amoxicilină și între 27-
60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai
mare cantitate de medicament este excretată în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă a probenecidului întârzie excreția de amoxicilină, dar nu întârzie
excreția renală a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Vârstă
Timpul de înjumătățire prin eliminare al amoxicilinei este similar pentru copiii cu vârsta
cuprinsă între 3 luni și 2 ani și copiii mai mari și adulții. Pentru copiii foarte mici (inclusiv
nou-născuții prematuri) în prima săptămână de viață, intervalul de administrare nu trebuie să
depășească de două ori pe zi din cauza imaturității căii renale de eliminare. Deoarece pacienții
vârstnici sunt mai susceptibili de a avea o funcție renală scăzută, trebuie avut grijă în selectarea
dozei și poate fi util să se monitorizeze funcția renală.
Insuficiență renală
Clearance-ul seric total al amoxicilinei/acidului clavulanic scade proporțional cu scăderea
funcției renale. Reducerea clearance-ului medicamentos este mai pronunțată pentru
amoxicilină decât pentru acidul clavulanic, deoarece o proporție mai mare de amoxicilină este
excretată prin calea renală. Prin urmare, dozele de insuficiență renală trebuie să prevină
acumularea nejustificată de amoxicilină, menținând în același timp niveluri adecvate de acid
clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie dozați cu precauție și funcția hepatică monitorizată la
intervale regulate.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu indică niciun pericol special pentru om pe baza studiilor de farmacologie
a siguranței, genotoxicitate și toxicitate pentru reproducere.
Studiile de toxicitate a dozei repetate efectuate la câine cu amoxicilină/acid clavulanic
demonstrează iritația gastrică și vărsăturile și limba decolorată.
Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu amoxicilină/acid clavulanic sau cu
componentele sale.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nici unul.
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la
punctul 6.6.
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma nu trebuie amestecat cu produse din sânge, alte
fluide proteice, cum ar ar fi hidrolizatele proteice sau cu emulsii lipidice intravenoase. Dacă
este prescris concomitent cu o aminoglicozidă, antibioticele nu trebuie amestecate în seringă,
în recipientul cu lichid intravenos sau în setul de administrare din cauza pierderii activității
aminoglicozidei în aceste condiții.
Soluțiile de Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma nu trebuie amestecate cu perfuzii care
conțin glucoză, dextran sau bicarbonat.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulbere în flacoane
3 ani
Flacoane reconstituite (pentru injectare intravenoasă sau înainte de diluare pentru perfuzie)
Soluția reconstituită (1 flacon cu 20 ml de apă pentru preparate injectabilă) trebuie utilizată
sau diluată imediat, în decurs de 20 de minute.
Diluat pentru perfuzie intravenoasă
Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 2-3 ore la 25°C sau 6
ore la 5°C. Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită și diluată (1 flacon
reconstituit într-un volum minim de 100 ml de lichid de perfuzie) trebuie utilizată imediat.
Perfuziile intravenoase cu amoxicilină/acid clavulanic pot fi administrate într-o serie de
diferite fluide intravenoase. Concentrațiile satisfăcătoare de antibiotice se păstrează la 5°C și la
temperatura camerei (25°C) în volumele recomandate ale următoarelor lichide de perfuzie.
Dacă sunt reconstituite și menținute la temperatura camerei (25°C), perfuziile trebuie finalizate
în termenele indicate în tabelul de mai jos.
Perfuzie intravenoasă Perioada de stabilitate la
25°C
Apă pentru preparate injectabile 3 ore
Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă 3 ore
Compus injectabil cu clorură de sodiu 1959 (Ringer) 2 ore
Compus perfuzabil cu lactat de sodiu (Ringer-Lactat: 2 ore
Hartmann)
Clorură de potasiu 3 mg/ml (0. 3% m/v) și clorură de 2 ore
sodiu 9 mg/ml (0,9% m/v) soluție perfuzabilă
Pentru pastrarea la 5°C, soluțiile reconstituite de Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma pot
fi adăugate în pungile de perfuzie pre-refrigerate care conțin fie apă pentru preparate
injectabile sau clorură de sodiu (0,9% m/v), care pot fi păstrate timp de până la 6 ore. Ulterior,
perfuzia trebuie administrată imediat după atingerea temperaturii camerei.
Stabilitatea soluțiilor de Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma este dependentă de
concentrație. În cazul în care este necesară utilizarea unor soluții mai concentrate, perioada de
stabilitate ar trebui ajustată în consecință.
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma este mai puțin stabilă în perfuziile care conțin
glucoză, dextran sau bicarbonat. Soluțiile reconstituite de amoxicilină/acid clavulanic pot fi
injectate în tubul de picurare pe o perioadă de 3 până la 4 minute.
Orice soluție antibiotică reziduală trebuie aruncată.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, a se vedea punctul 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane din sticlă transparentă de 20 ml (sticlă de tip II) prevăzute cu un dop de cauciuc roșu
de tip I și un capac de aluminiu cu capac din polipropilenă de culoare mov.
Ambalaje cu 1, 10 sau 100 de
flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Pentru o singură utilizare. Aruncați orice soluție neutilizată.
Reconstituirea/diluarea se efectuează în condiții aseptice. Soluția trebuie inspectată vizual
pentru a detecta particulele și modificarile de culoare înainte de administrare. Soluția trebuie
utilizată numai dacă soluția este limpede și fără particule.
Orice produs sau material rezidual neutilizate trebuie eliminat în conformitate cu cerințele
locale.
Prepararea soluțiilor pentru injectarea intravenoasă
Apa pentru preparate injectabile este solventul obișnuit. Amoxicilină/acid clavulanic
AptaPharma 1000 mg/200 mg trebuie dizolvat în 20 ml de solvent. Aceasta produce
aproximativ 20,9 ml de soluție pentru o singură doză. O colorare roz tranzitorie poate sau nu
să se dezvolte în timpul reconstituirii. Soluțiile reconstituite sunt în mod normal incolore până
la galben.
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma trebuie administrat în decurs de 20 min de la
reconstituire.
Prepararea soluțiilor pentru perfuzie intravenoasă
Amoxicilină/acid clavulanic AptaPharma trebuie reconstituit conform descrierii de mai sus
pentru injectare. Fără întârziere, soluția reconstituită trebuie adăugată la 100 ml de lichid
perfuzabil cu ajutorul unui minisac sau al unei biurete cu linie.
Doar soluțiile limpezi, lipsite de particule, trebuie să fie utilizate.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Apta Medica Internacional d.o.o
Likozarjeva ul. 6
1000 Ljubljana
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14010/2021/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2021