Prospect Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate
Producator: KRKA, d.d.,
Clasa ATC: agenţi care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, combinaţii de
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14345/2022/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
NR. 14346/2022/01-02-03-04-05-06
NR. 14347/2022/01-02-03-04-05-06
NR. 14348/2022/01-02-03-04-05-06
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate
Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate
Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate
Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Amlessaneo 5 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessaneo 5 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 5 mg (echivalent cu perindopril 3,395 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessaneo 10 mg/5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Amlessaneo 10 mg/10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril arginină 10 mg (echivalent cu perindopril 6,79 mg) şi
amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Amlessaneo 5 mg/5 mg
Comprimate de culoare maro deschis-galben, rotunde, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la
culoare, marcate cu “S1” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 7 mm.
Amlessaneo 5 mg/10 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu “S2” pe una dintre
fețe. Dimensiuni aproximative: 13 mm x 6 mm.
Amlessaneo 10 mg/5 mg
Comprimate de culoare albă până la aproape albă, rotunde, biconvexe, marcate cu “S3” pe una dintre
fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm.
Amlessaneo 10 mg/10 mg
Comprimate de culoare maro deschis-galben, ovale, biconvexe, cu posibile puncte mai închise la
culoare, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe. Comprimatele sunt marcate cu “S” și cu ”4” de
o parte și de alta a liniei mediane.
Dimensiunile comprimatului: aproximativ 12 mm x 7 mm
Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de
divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Amlessaneo este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala
coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină,
administrate separat, în aceleaşi doze.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un comprimat pe zi.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei
fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi punctele 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului.
Amlessaneo poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min şi nu se
recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei
individuale pentru fiecare componentă în parte.
Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţii vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La
vârstnici sunt recomandate schemele terapeutice uzuale, dar creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă.
Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.
Amlodipina nu este dializabilă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi punctele 4.4 şi 5.2)
Nu au fost stabilite recomandări privind dozele la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la
moderată; prin urmare, alegerea dozei trebuie efectuată cu precauție și doza inițială trebuie să fie cât
mai mică (vezi punctele 4.4 și 5.2). Pentru alegerea dozei inițiale optime și a dozei de întreținere la
pacienții cu insuficiență hepatică, creșterea dozei trebuie efectuată individual, utilizând amlodipină și
perindopril administrate separat. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu
insuficiență hepatică severă. Terapia cu amlodipină trebuie inițiată cu doza cea mai mică și doza
trebuie crescută lent la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Copii şi adolescenţi
Amlessaneo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului
în combinație cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Legate de perindopril
- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi punctele 4.4 şi 4.6)
- Administrarea concomitentă a Amlessaneo cu medicamente care conţin aliskiren la pacienții cu
diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2) (vezi punctele 4.5 și 5.1)
- Administrare concomitentă cu sacubitril /valsartan (vezi punctele 4.4 și 4.5).
- Tratamente extracorporale care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi
punctul 4.5).
- Stenoză bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoză a arterei renale pe rinichi
unic funcțional (vezi punctul 4.4).
Legate de amlodipină
- Hipotensiune arterială severă,
- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.
Legate de Amlessaneo
Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus,
trebuie luate în considerare și pentru combinaţia în doză fixă Amlessaneo.
- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenționările referitoare la fiecare monocomponentă, după cum sunt enumerate
mai jos, trebuie să se aplice şi pentru combinaţia fixă Amlessaneo.
Legate de perindopril
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem
Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi punctul 4.8). Acesta
poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu
Amlessaneo trebuie întrerupt imediat şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată
până la remiterea completă a simptomelor.
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor respiratorii, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilității căilor
respiratorii. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi
susţinute a simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA
(vezi punctul 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus CT abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au
dispărut odată cu întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus
în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ECA care prezintă dureri abdominale (vezi
punctul 4.8).
Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului
crescut de angioedem (vezi punctul 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai
devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat
mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi punctele 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai EN (de exemplu, racecadotril) poate
determina un risc crescut de angioedem. Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu inhibitori
ai EN (de exemplu racecadotrilul) la un pacient tratat deja cu perindopril.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus,
everolimus, temsirolimus) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, tumefiere a
căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi punctul 4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceiaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut
după o readministrare inadecvată.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o
combinaţie a acestor factori de risc, în special în prezența unei disfuncţii renale preexistente. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de
exemplu, dureri în gât, febră).
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză
arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori
ai ECA (vezi punctul 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală
poate aparea și numai la modificări minore ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză
unilaterală a arterei renale.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi punctele 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la terapia cu medicamente
antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
acestui medicament nu este recomandată.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care intenționează să rămână gravide trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
punctele 4.3 şi 4.6).
Precauţii pentru utilizare
Hipotensiunea arterială
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este
rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi punctele 4.5 şi
4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia
renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessaneo.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate,
de obicei, fără dificultate, de îndată ce valorile tensiunii arteriale au crescut după expansiunea
volemică.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi punctul 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasemiei şi creatininemiei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi punctul 4.8).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este probabilă, în mod special, la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă este prezentă și hipertensiunea renovasculară, există un risc crescut de
hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară
preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi
tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie
este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.
Insuficienţa hepatică
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea de inhibitori ai ECA şi să
fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi punctul 4.8).
Diferenţe etnice
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre,
decât la cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia care aparține rasei negre, decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe
mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre .
Tusea
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi
considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenții chiururgicale/Anestezie
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei
cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Amlessaneo poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza
acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemia
Inhibitorii ECA, inclusiv perindoprilul, pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea
aldosteronului. Factorii de risc în dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficiența renală, afectarea
funcţiei renale, vârsta >70 ani, evenimente intercurente determinate de diabetul zaharat, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și tratamentul concomitent cu diuretice
care economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren, sau amilorid),
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, sau la acei pacienți care iau alte
medicamente care sunt asociate cu creșterea potasemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol
cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală,
tratamentul cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau înlocuitori de sare care
conţin potasiu, pot determina o creștere semnificativă a potasemiei. Hiperpotasemia poate determina
aritmii severe, uneori letale. Daca se consideră adecvată administrarea concomitentă a perindoprilului
cu oricare dintre substanțele menţionate mai sus, tratamentul trebuie efectuat cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi punctul 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi punctul 4.5).
Legate de amlodipină
Precauţii pentru utilizare
Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă
severă clasa III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea incidenţei cazurilor de edem
pulmonar, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (vezi punctul 5.1). Blocantele canalelor de
calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.
Insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt
crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări cu privire la doze.
Prin urmare, amlodipina trebuie administrată iniţial în dozele cele mai mici şi este necesară precauţie,
atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizare atentă.
Insuficienţă renală
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor
plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este
dializabilă.
Vârstnici
La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi punctele 4.2. şi 5.2)
Legate de Amlessaneo
Toate atenționările legate de monocomponente, așa cum sunt descrise mai sus, se aplică și combinației
în doză fixă Amlessaneo.
Precauţii pentru utilizare
Interacţiuni
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessaneo cu litiu, diuretice care economisesc
potasiu sau suplimente de potasiu (vezi punctul 4.5).
Sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a evenimentelor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi punctele 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care induc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu,
diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II,
AINS, heparină, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și
combinații în doză fixă cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Administrarea concomitentă a acestor
medicamente crește riscul de hiperkaliemie.
Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi punctul 4.3)
Aliskiren
La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, agravării funcției
renale și morbidității și mortalității cardiovasculare.
Tratamente extracorporale
Tratamentele extracorporale, care implică contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane de
poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, pot determina un
risc crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de
antihipertensive.
Sacubitril/valsartan
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece
inhibarea concomitentă a neprilisinei (NEP) și a enzimei de conversie a angiotensinei poate crește
riscul de angioedem. Administrarea sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiată la mai puţin de 36 ore de la
ultima doză de perindopril. Administrarea perindoprilului nu trebuie să inceapă mai devreme de 36 ore
de la ultima doză de sacubitril/valsartan. (vezi punctele 4.3 si 4.4)
Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi punctul 4.4)
Aliskiren
La pacienții fără diabet zaharat sau insuficiență renală, crește riscul hiperkaliemiei, de agravare a
funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.
Terapie concomitentă cu inhibitor al ECA și blocant al receptorului angiotensinei
În literatura de specialitate s-a constatat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă
sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor, tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA și cu
blocant al receptorului angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare de hipotensiune arterială,
sincopă, hiperkaliemie și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), în comparație
cu utilizarea unui singur inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de
exemplu, prin utilizarea conomitentă a unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorului
angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, cu o monitorizare strictă a funcției renale, a
potasemiei și a tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc de creştere a incidenței reacţiilor adverse, cum este angioedemul.
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienții trataţi concomitent cu co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc
crescut de hiperkaliemie (vezi punctul 4.4).
Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu triamteren, amilorid…) , înlocuitori de sare care
conțin potasiu
Hiperkaliemia poate fi letală, mai ales în cazurile cu insuficienţă renală prezentă (efecte aditive pentru
hiperkaliemie).
Nu este recomandată administrarea perindoprilului concomitent cu medicamentele menționate mai sus
(vezi punctul 4.4). Dacă administrarea concomitentă este considerată absolut necesară, tratamentul
trebuie efectuat cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Detalii privind utilizarea spironolactonei în cazurile de insuficiență cardiacă, se regăsesc mai jos.
Litiu
Au fost raportate creșteri reversibile ale litemiei și ale toxicității acestuia (neurotoxicitate severă) în
timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA. Nu se recomandă administrarea concomitentă a
perindoprilului cu litiul. Dacă se dovedește necesară administrarea concomitentă, este recomandată
monitorizarea atentă a litemiei (vezi punctul 4.4).
Utilizarea concomitentă ce necesită o atenție deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a
medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o
creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Apariția acestui fenomen a fost mai
probabilă în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală.
Diuretice care nu reţin potasiul
Pacienții care utilizează diuretice și în special cei cu depleție volemică și/sau depleție salină pot avea o
scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea
efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului diuretic, prin creșterea volumului
circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu doze mici și progresive de
perindopril.
În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs depleție volemică
/depleție salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării inhibitorului ECA, caz în
care poate fi reintrodus apoi un diuretic care nu economisește potasiu sau inhibitorul ECA trebuie
inițiat cu o doză mică și crescută progresiv.
În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o
doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economisește potasiu utilizat
concomitent.
În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament
cu inhibitori ai ECA.
Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă)
Eeplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi concomitent cu doze mici de
inhibitori ai ECA:
În cazul tratamentului insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV, cu o fracție de ejecție <40% și tratată
anterior cu inhibitori ai ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie cu potențial letal este crescut,
în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea acestei asocieri.
Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și insuficienței renale.
În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea săptămânală atentă a kaliemiei și creatinemiei
și ulterior lunar.
Racecadotril
Se știe că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) pot determina angioedem. Acest risc poate fi
crescut atunci când sunt utilizați concomitent cu racecadotril (utilizat împotriva diareei acute).
Inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții care iau concomitent inhibitori mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi
punctul 4.4).
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene
(cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselective), poate
apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS
poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi
creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja diminuată. Administrarea
concomitentă trebuie efectuată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod
corespunzător şi funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi, în
continuare, în mod periodic.
Utilizare concomitentă care necesită precauție
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Creșterea riscului de angioedem, din cauza scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV)
induse de către gliptină, la pacienții tratați concomitent cu inhibitor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii tratați cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori
ai ECA, inclusiv perindopril.
Legate de amlodipină
Nu se recomandă utilizarea concomitentă
Dantrolen (perfuzie)
La animale, au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu
hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de
hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum ar fi
amlodipina, la pacienții susceptibili de hipertermie malignă și în abordarea terapeutică a hipertermiei
maligne.
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
Inductori ai CYP3A4
La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a
amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie
luată în considerare atât în timpul, cât și după tratamentul concomitent, în special cu inductorii
puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare – Hipericum perforatum).
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4
(inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea expunerii la amlodipină. Aceste
modificări farmacocinetice, transpuse în manifestările clinice, pot fi mai pronunțate la vârstnici. Prin
urmare, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Claritromicina
Exista un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienţii cărora li se administrează claritromicină
concomitent cu amlodipină. Se recomandă observarea atentă a pacienţilor atunci când amlodipina este
administrată concomitent cu claritromicina.
Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare
Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive
Tacrolimus
Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării
concomitente cu amlodipină. Pentru a evita apariția toxicității tacrolimusului, administrarea
concomitentă de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor
plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia, atunci când este cazul.
Inhibitorii mecanici ai ţintei rapamicinei (mTOR)
Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A.
Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR,
amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.
Ciclosporină
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și
amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant
renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice minime a ciclosporinei (în medie
cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale
ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină,
dacă este necesar.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg concomitent cu simvastatină 80 mg
a determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu monoterapia cu
simvastatină. La pacienţii tratați cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi.
Alte administrări concomitente
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei,
digoxinei sau warfarinei.
Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, determinând creșterea efectului de reducere a
tensiunii arteriale.
Legate de Amlessaneo
Utilizare care necesită prudenţă deosebită
Baclofen
Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este
necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare
- Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare.
Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi
amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi
mai mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă indusă
de corticosteroizi).
- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
- Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei.
- Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotensiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Luând în considerare efectele componentelor individuale din combinație asupra sarcinii şi alăptării:
Amlessaneo nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessaneo este
contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Amlessaneo nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru
mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessaneo.
Sarcina
Legat de perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu
poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială,
pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie trecute la tratamente antihipertensive
alternative, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost
diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate
iniţia un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune
arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legat de amlodipină
Siguranţa administrării amlodipinei la om în timpul sarcinii nu a fost determinată.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură
iar boala în sine reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Legat de perindopril
Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea
Amlessaneo nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai
bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau
prematur.
Legat de amlodipină
Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția din doza maternă care ajunge la copil a fost
estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra
sugarilor nu este cunoscut.
Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu
amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu
amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
Legat de perindopril
Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.
Legat de amlodipină
Au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor la unii pacienți
tratați cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul
potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu la șobolani, s-au constatat efecte adverse
asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessaneo asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Amlodipina poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce
vehicule si de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă ameţeli, cefalee, oboseală, extenuare sau greaţă,
capacitatea de reacţi poate fi afectată. Se recomandă prudenţă mai ales la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranță
Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate la perindopril și amlodipină administrate în monoterapie
sunt: edem, somnolență, amețeli, cefalee (în special la începutul tratamentului), disgeuzie, parestezie,
afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitații, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune
arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială), dispneee, tuse, durere abdominală, greață,
vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit, erupție cutanată
tranzitorie, exantem, tumefiere articulară (tumefiere la nivelul gleznelor), spasme musculare,
fatigabilitate, astenie.
b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină,
administrate separat, prezentate conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi a
următoarelor frecvenţe:
- foarte frecvente (≥1/10);
- frecvente (≥1/100 şi <1>
- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
- rare (≥1/10000 şi <1>
- foarte rare (<1>
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă
Aparate, sisteme şi Amlodipină Perindopril
organe
Infecţii şi infestări Rinită Mai puțin Foarte rare
frecvente
Tulburări Eozinofilie – Mai puțin
hematologice şi frecvente*
limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) – Foarte rare
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică de tip enzimatic specific la – Foarte rare
pacienții cu deficit congenital de G-6PDH (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale Hipersensibilitate Foarte rare Mai puțin
sistemului imunitar frecvente
Tulburări metabolice Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) – Mai puțin
şi de nutriţie frecvente*
Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea – Mai puțin
tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente*
Hiponatremie – Mai puțin
frecvente*
Hiperglicemie Foarte rare –
Tulburări psihice Insomnie Mai puțin –
frecvente
Modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Depresie Mai puțin –
frecvente
Tulburări ale somnului – Mai puțin
frecvente
Tulburări ale Somnolență (în special la începutul Frecvente –
sistemului nervos tratamentului)
Amețeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente
Cefalee (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puțin Frecvente
frecvente
Tremor Mai puțin –
frecvente
Hipoestezie Mai puțin –
frecvente
Parestezie Mai puțin Frecvente
frecvente
Sincopă Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Stare de confuzie Rare Foarte rare
Hipertonie Foarte rare –
Neuropatie periferică Foarte rare –
Accident vascular cerebral, posibil secundar – Foarte rare
hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu
risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări extrapiramidale (sindrom Cu frecvenţă –
extrapiramidal) necunoscută
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente Frecvente
Diplopie Frecvente –
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puțin Frecvente
vestibulare frecvente
Vertij – Frecvente
Tulburări cardiace Palpitații Frecvente Mai puțin
frecvente*
Tahicardie – Mai puțin
frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) – Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii Foarte rare Foarte rare
arteriale excesive la pacienții cu risc crescut
(vezi pct. 4.4)
Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Mai puțin Foarte rare
ventriculară și fibrilație atrială) frecvente
Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente –
Hipotensiune arterială (și efecte legate de Mai puțin Frecvente
hipotensiune arterială) frecvente
Vasculită Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Fenomene de tip Raynaud – Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări Dispnee Frecvente Frecvente
respiratorii, toracice Tuse Mai puțin Frecvente
şi mediastinale frecvente
Bronhospasm – Mai puțin
frecvente
Pneumonie eozinofilică – Foarte rare
Tulburări gastro- Hiperplazie gingivală Foarte rare –
intestinale Durere abdominală Frecvente Frecvente
Greață Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puțin Frecvente
frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente
Tulburări ale tranzitului intestinal Frecvente –
Xerostomie Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Diaree Frecvente Frecvente
Constipație Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare –
Tulburări Hepatită, icter Foarte rare –
hepatobiliare Hepatită, citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) – Foarte rare
Creștere a concentrațiilor plasmatice ale Foarte rare –
enzimelor hepatice (mai ales în caz de colestază)
Afecţiuni cutanate şi Edem Quincke Foarte rare –
ale ţesutului Angioedem al feței, extremităților, buzelor, Foarte rare Mai puțin
subcutanat mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi frecvente
pct. 4.4)
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puțin –
frecvente
Purpură Mai puțin –
frecvente
Modificări ale culorii pielii Mai puțin –
frecvente
Hiperhidroză Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Prurit Mai puțin Frecvente
frecvente
Erupție cutanată tranzitorie, exantem Mai puțin Frecvente
frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Reacții de fotosensibilitate Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Pemfigoid – Mai puțin
frecvente*
Agravare a psoriazisului – Rare
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare –
Dermatită exfoliativă Foarte rare –
Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă –
necunoscută
Tulburări musculo- Tumefiere articulară (tumefiere la nivelul Frecvente –
scheletice şi ale gleznelor)
ţesutului conjunctiv Artralgie Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente*
Mialgie Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente*
Crampe musculare Frecvente Frecvente
Dorsalgie Mai puțin –
frecvente
Tulburări renale şi Tulburări de micțiune, nicturie, polachiurie Mai puțin –
ale căilor urinare frecvente
Insuficiență renală – Mai puțin
frecvente
Insuficiență renală acută – Foarte rare
Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin
aparatului genital şi frecvente frecvente
sânului Ginecomastie Mai puțin –
frecvente
Tulburări generale şi Edem Foarte frecvente –
la nivelul locului de Edeme periferice – Mai puțin
administrare frecvente*
Fatigabilitate Frecvente –
Durere toracică Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente*
Astenie Frecvente Frecvente
Durere Mai puțin –
frecvente
Stare generală de rău Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente*
Febră – Mai puțin
frecvente*
Investigaţii Creștere a greutății corporale, scădere a greutății Mai puțin –
diagnostice corporale frecvente
Creștere a uremiei – Mai puțin
frecvente*
Creștere a creatininemiei – Mai puțin
frecvente*
Creștere a bilirubinemiei – Rare
Creștere a concentrațiilor plasmatice ale – Rare
enzimelor hepatice
Scădere a valorii hemoglobineiși hematocritului – Foarte rare
Leziuni, intoxicaţii Cădere – Mai puțin
şi complicaţii legate frecvente*
de procedurile
utilizate
* Frecvență calculată din studiile clinice pentru evenimente adverse detectate din raportări spontane
La pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de sindrom al secreţiei inadecvate
de hormon antidiuretic (SIADH). SIADH poate fi considerată o complicaţie foarte rară, dar posibilă,
asociată cu terapia de inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessaneo la oameni.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţionat la oameni este limitată.
Simptome: datele disponibile indică faptul că supradozajul sever poate determina vasodilataţie
periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. Au fost raportate cazuri de hipotensiune arterială
sistemică marcată şi probabil prelungită, până la şoc cu rezultat letal.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină
necesită monitorizare cardiologică într-o unitate de terapie intensivă, inclusiv monitorizarea frecventă
a funcţiei cardiace şi respiratorii, poziționarea pacientului în clinostatism cu picioarele ridicate şi
atenţie la volumul de lichid circulant şi la cantitatea de urină eliminată.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui până la 2 ore după administrarea dozei de amodipină 10 mg, reduce viteza de absorbţie a
acesteia.
Deoarece amlodipina este strâns legată de proteine, dializa este, probabil, lipsită de beneficiu.
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele
de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de
clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu
membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare
administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui
pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale
electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, combinaţii de
inhibitori ai ECA, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
Perindopril
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I
în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând
şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii
reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse la acestea (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie/lumen din arterele mici.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat, desfășurat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi la
administrarea dozei de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg)
(n=6110) sau placebo (n=6108).
Populaţia inclusă în studiu a prezentat dovezi de boală coronariană, fără niciun semn clinic de
insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau
revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de
terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitate cardiovasculară,
infarct miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu doza de perindopril
terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere
absolută semnificativă a parametrilor criteriului principal cu 1,9% (reducere a riscului relativ cu 20%,
IÎ 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere
absolută de 2,2%, corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) în ceea ce privește
criteriul de evaluare principal, comparativ cu placebo.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui
blocant al receptorilor angiotensinei II.
Datele din studiile clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocante ale receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un
inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2
şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din
cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi
evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei
renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
Amlodipină
Mecanism de acţiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, din grupul dihidropridinei (blocant lent al
canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se bazează pe un efect de relaxare directă asupra
muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina pectorală nu a
fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcina)
împotriva căreia acționează cordul. Deoarece ritmul cardiac rămâne stabil, această reducere a
încărcării cardiace reduce consumul energetic al miocardului şi necesarul de oxigen.
2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor
coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină
Prinzmetal sau angină vasospastică.
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât
în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore. Datorită debutului lent al acţiunii,
hipotensiunea acută nu este o caracteristică a administrării amlodipinei.
La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul
până la debutul crizei anginoase şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi
scade atât frecvenţa crizelor anginoase, cât şi consumul de comprimate de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este adecvată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Pacienţi cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a
fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo,
care a inclus 1997 de pacienţi, numit „Compararea Amlodipinei cu enalaprilul în Limitarea apariţiei
trombozelor (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis-
CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 pacienţi au fost
trataţi cu enalapril 10-20 mg şi la 655 pacienţi s-a administrat placebo, adăugate la tratamentul
standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi aspirină, timp de doi ani. Principalele rezultate privind
eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost
asociat cu un numar mai mic de spitalizări cu cazuri de angină pectorală şi proceduri de
revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabelul 1, Incidenţa rezultatelor clinice semnificative pentru CAMELOT
Incidenţa evenimentelor Amlodipină comparativ
cardiovasculare (%) cu Placebo
Risc relativ Valoarea
Rezultate Amlopidină Placebo Enalapril
(95% IÎ) p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse 136 0,69 (0,54-
110 (16,6) 151 (23,1) ,003
cardiovasculare (20,2) 0,88)
Componente individualizate
Revascularizare 0,73 (0,54-
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) ,03
coronariană 0,98)
Spitalizări cu cazuri de 0,58 (0,41-
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) ,002
angină pectorală 0,82)
IM nonletal 0,73 (0,37-
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) ,37
1,46)
AVC sau AIT 0,50 (0,19-
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) ,15
1,32)
Deces de cauză 2,46 (0,48-
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) ,27
cardiovasculară 12,7)
Spitalizări cu cazuri de 0,59 (0,14-
3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) ,46
ICC 2,47)
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24
nou diagnosticată
Abrevieri- ICC: insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ,: interval de încredere; IM: infarct miocardic; AIT: atac
ischemic tranzitor; AVC: accident vascular cerebral.
Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu
amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau
semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai
ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor
de edem pulmonar.
Tratament pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Tratamentul antihipertensiv şi
hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii
cu medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40
mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-
25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost distribuiţi randomizat şi
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru
boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6
luni înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate
(51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul
stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).
Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-
letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între
tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 –
1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a
unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu
amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95%
[1,25 – 1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice
cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 – 1,02]
p = 0,20).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Viteza și gradul absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessaneo nu sunt semnificativ diferite
de viteza și gradul absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei administrate sub formă de
comprimate individuale.
Perindopril
Absorbţie
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte la sută din doza de perindopril administrată
ajunge în fluxul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul
activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat
este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare reduce biodisponibilitatea. Astfel,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include
monitorizarea frecventă a creatininemiei şi potasemiei.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină
Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, realizând concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg.
Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele
plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.
Metabolizare, eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi a
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creșterile ASC și ale timpului
de înjumătățire prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost conform
așteptărilor pentru grupul de vârstă studiat.
Insuficiență hepatică
Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență
hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei la un nivel scăzut, ducând la un
timp de înjumătățire prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată nici la
masculii și nici la femelele de șobolan.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei,
prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai
mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii
Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi
timp de 64 de zile şi femelele timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg
greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2
suprafaţă corporală).
Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30
zile cu besilat de amlodipină, cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg
greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară
(FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi
maturi şi a celulelor Sertoli.
Carcinogeneza, mutageneza
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a fi echivalente cu dozele zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate
corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogen. Cea mai mare doză administrată (similară la
şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi
pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la
şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel
genetic, nici cromozomial.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de calciu hexahidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Bicarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Oxid galben de fer (E172) [numai pentru 5 mg/5 mg şi 10 mg/10 mg]
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): 10, 30, 60, 90 100 şi 120 comprimate, în cutie de carton.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale pentru eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d.,
Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,
Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14345/2022/01-06
14346/2022/01-06
14347/2022/01-06
14348/2022/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Martie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022