Alopurinol Gemax Pharma 300 mg comprimate

Prospect Alopurinol Gemax Pharma 300 mg comprimate

Producator: Gemax Pharma s.r.o.

Clasa ATC: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric,

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15195/2023/01-02-03-04-05-06 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alopurinol Gemax Pharma 300 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine alopurinol 300 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 142,12 mg și galben-amurg FCF (E110) 2,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate nefilmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu deschis până la portocaliu, de

aproximativ 11 mm, marcate cu „AL” și „300” pe o faţă, separate printr-o linie mediană și netede pe

cealaltă față.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de

divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Alopurinol Gemax Pharma este indicat pentru reducerea formării de urați/acid uric în afecțiuni în care

depunerea de urați/acid uric a avut deja loc (de exemplu, artrită gutoasă, tofi gutoși la nivelul pielii,

nefrolitiază) sau în care reprezintă un risc clinic previzibil (de exemplu, tratamentul unei tumori

maligne care poate duce la nefropatie urică acută).

Principalele afecțiuni clinice în care pot apărea depuneri de urați/acid uric sunt:

• Gută idiopatică;

• Litiază urică;

• Nefropatie urică acută;

• Boală neoplazică și boală mieloproliferativă cu rate ridicate de reînnoire celulară, în care nivelurile

ridicate de urați apar fie spontan, fie după terapie citotoxică;

• Anumite tulburări enzimatice care duc la o producție excesivă de urați, de exemplu:

− Hipoxantină-guanină-fosforibosiltransferază, inclusiv sindromul Lesch-Nyhan;

− Glucozo-6-fosfatază, inclusiv boala de stocare a glicogenului;

− Fosforibosilpirofosfat sintetază;

− Fosforibosilpirofosfat amidotransferază;

− Adenin fosforibosiltransferază.

Alopurinol Gemax Pharma este indicat pentru tratamentul calculilor renali de 2,8-dihidroxiadenină

(2,8-DHA) asociați cu activitatea deficitară a adenin fosforibosiltransferazei.

Alopurinol Gemax Pharma este indicat pentru tratamentul recurenței formării de calculi renali micști

de oxalat de calciu asociată cu hiperuricozurie simultană, atunci când consumul de lichide, dieta și alte

măsuri similare au eșuat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi

Tratamentul cu alopurinol trebuie inițiat cu doze mici, de exemplu 100 mg/zi, pentru a reduce riscul de

reacții adverse și doza trebuie crescută numai dacă nivelul uraților serici este nesatisfăcător. În cazul în

care funcția renală este deficitară se recomandă prudență deosebită (vezi pct. 4.2 Insuficiență renală).

Se recomandă următoarele scheme de dozare:

100 până la 200 mg pe zi în afecțiuni ușoare;

300 până la 600 mg pe zi în afecțiuni moderat-severe;

700 până la 900 mg pe zi în afecțiuni severe.

Dozele mai mari de 300 mg trebuie administrate în doze divizate, care să nu depășească 300 mg în

orice moment. Dacă doza este necesară în mg/kg greutate corporală, trebuie utilizate 2 până la 10

mg/kg greutate corporală/zi.

Copii și adolescenți

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani: 10 până la 20 mg/kg greutate corporală/zi, până la maximum

400 mg pe zi. Utilizarea la copii și adolescenți este rar indicată, cu excepția situațiilor de malignitate

(în special leucemie) și a anumitor tulburări enzimatice, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan.

Alopurinol Gemax Pharma, care conține alopurinol în doză de 300 mg (într-un singur comprimat) nu

este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani din cauza caracterului

inadecvat al acestei forme farmaceutice (din cauza conținutului de galben-amurg FCF, lac de aluminiu

• vezi pct. 4.4). Medicamentele alternative care conțin alopurinol 300 mg trebuie utilizate la copii și

adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

În absența unor date specifice, trebuie utilizată cea mai mică doză care determină o reducere

satisfăcătoare a uraților. O atenție deosebită trebuie acordată recomandărilor de la pct. 4.2

„Insuficiență renală” și pct. 4.4.

Insuficiență renală

Deoarece alopurinolul și metaboliții săi sunt excretați pe cale renală, insuficiența funcției renale poate

duce la retenția medicamentului și/sau a metaboliților săi, cu prelungirea consecutivă a timpilor de

înjumătățire plasmatică. În insuficiența renală severă, se poate recomanda administrarea unor doze mai

mici de 100 mg pe zi sau administrarea de doze unice de 100 mg la intervale mai mari de o zi.

Dacă sunt disponibile echipamente pentru monitorizarea concentrațiilor plasmatice de oxipurinol, doza

trebuie ajustată pentru a menține nivelurile plasmatice de oxipurinol sub 100 μmol/litru (15,2

mg/litru).

Alopurinolul și metaboliții săi sunt eliminați prin dializă renală. Dacă este necesară dializa de două

până la trei ori pe săptămână, trebuie luată în considerare o schemă de dozare alternativă de 300-400

mg de Alopurinol Gemax Pharma imediat după fiecare ședință de dializă, fără nicio doză în perioada

interimară.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se administreze doze reduse. În etapele inițiale ale

tratamentului se recomandă efectuarea periodică a testelor funcţionale hepatice.

Tratamentul afecțiunilor cu niveluri ridicate ale uraților, de exemplu, neoplazii, sindromul Lesch-

Nyhan

Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei

existente prin administrarea de Alopurinol Gemax Pharma. Este important să se asigure o hidratare

adecvată pentru a menține o diureză optimă și să se încerce alcalinizarea urinei pentru a crește

solubilitatea urinară a uraților/acidului uric. Doza de Alopurinol Gemax Pharma trebuie să fie la limita

inferioară a schemei de dozare recomandate.

Dacă nefropatia urică sau o altă patologie a compromis funcția renală, trebuie urmate recomandările

prezentate la pct. 4.2 Insuficiență renală.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină și/sau oxipurinol care complică

tabloul clinic. Vezi, de asemenea, pct. 4.5 și pct. 4.8.

Recomandări de monitorizare

Doza trebuie ajustată prin monitorizarea la intervale adecvate a concentrațiilor plasmatice de urați și a

concentrațiilor urinare de urați/acid uric.

Mod de administrare

Alopurinol Gemax Pharma poate fi administrat pe cale orală, o dată pe zi, după masă. Este bine

tolerat, mai ales după masă. Dacă doza zilnică depășește 300 mg și apare intoleranță gastro-intestinală,

poate fi potrivită o schemă cu doze divizate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de hipersensibilitate, SJS și NET

Reacțiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem

maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut și sub denumirea de DRESS) și sindrom

Steven Johnson (SJS)/necroliză epidermică toxică (NET). Aceste reacții sunt diagnosticate clinic, iar

pe reprezentările lor clinice se bazează luarea deciziilor. În cazul în care aceste reacții apar în orice

moment în timpul tratamentului, alopurinolul trebuie întrerupt imediat. Reluarea tratamentului nu

trebuie efectuată la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN. Administrarea de

corticosteroizi poate fi utilă în tratarea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8 Reacții

adverse – Tulburări ale sistemului imunitar și Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat).

Alela HLA-B*5801

S-a demonstrat că alela HLA-B*5801 este asociată cu riscul de a dezvolta sindromul de

hipersensibilitate la alopurinol și SJS/TEN. Frecvența prezenței alelei HLA-B*5801 variază foarte

mult între populațiile etnice: până la 20% la populația chineză Han, 8-15% la populația thailandeză,

aproximativ 12% la populația coreeană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană. Înainte

de începerea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare efectuarea screeningul pentru

HLA-B*5801 la subgrupurile de pacienți la care se știe că prevalența acestei alele este ridicată. În

plus, boala renală cronică poate crește riscul la acești pacienți. În cazul în care nu este disponibilă

genotiparea HLA-B*5801 pentru pacienții cu descendență chineză Han, tailandeză sau coreeană,

înainte de începerea tratamentului beneficiile ar trebui să fie evaluate cu atenție și să se considere că

depășesc posibilele riscuri ridicate. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți.

Dacă pacientul este cunoscut a fi purtător de HLA-B*5801 (în special cei care au descendență chineză

Han, thailandeză sau coreeană), tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte

opțiuni terapeutice rezonabile și dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile. Este necesară o

atenție sporită pentru depistarea semnelor sindromului de hipersensibilitate sau SJS/TEN, iar pacientul

trebuie informat cu privire la necesitatea întreruperii imediate a tratamentului la prima apariție a

simptomelor.

SJS/TEN poate să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B*5801,

indiferent de originea lor etnică.

Insuficiență renală sau hepatică

Trebuie utilizate doze reduse la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Pacienții aflați sub

tratament pentru hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă, de exemplu, cu diuretice sau

inhibitori ai ECA, pot prezenta concomitent insuficiență renală, iar alopurinolul trebuie administrat cu

prudență la această categorie.

Insuficiența renală cronică și administrarea concomitentă a diureticelor, în special a tiazidelor, a fost

asociată cu un risc crescut de a dezvolta SJS/TEN indus(ă) de alopurinol și alte reacții de

hipersensibilitate grave.

Hiperuricemie asimptomatică

Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este, în general, considerată o indicație pentru utilizarea

Alopurinol Gemax Pharma. Modificările aportului de lichide și dietetice cu gestionarea cauzei care stă

la bază, pot ameliora această tulburare.

Atacuri acute de gută

Tratamentul cu alopurinol nu trebuie iniţiat până când atacul de gută nu s-a remis complet, deoarece

poate precipita apariţia de noi atacuri.

În stadiile incipiente ale tratamentului cu Alopurinol Gemax Pharma, ca și în cazul medicamentelor

uricozurice, se poate precipita un atac acut de artrită gutoasă. Prin urmare, se recomandă administrarea

profilactică a unui medicament antiinflamator potrivit sau de colchicină timp de cel puţin o lună.

Pentru detalii privind dozele corespunzătoare, privind precauţiile şi atenţionările trebuie consultată

literatura de specialitate.

Dacă apar atacuri acute de gută la pacienții cărora li se administrează alopurinol, tratamentul trebuie

continuat cu aceleași doze, în timp ce atacul acut este tratat cu un medicament antiinflamator adecvat.

Depozite de xantină

În condițiile în care rata de formare a uraților este mult crescută (de exemplu, boală malignă și

tratamentul acesteia, sindromul Lesch-Nyhan), concentrația absolută de xantină în urină ar putea, în

cazuri rare, să crească suficient pentru a determina depunerea în tractul urinar. Acest risc poate fi

minimizat printr-o hidratare adecvată pentru a obține o diluție optimă a urinei.

Impactul asupra calculilor renali de acid uric

Tratamentul adecvat cu Alopurinol Gemax Pharma conduce la dizolvarea pietrelor renale mari de acid

uric de la nivelul pelvisului, cu posibilitate redusă de impact la nivel de ureter.

Afecțiuni tiroidiene

În cadrul unui studiu de extensie pe termen lung, deschis, s-au observat valori crescute ale TSH-ului

(>5,5 μIU/ml) la pacienții aflați în tratament de lungă durată cu alopurinol (5,8%). Este necesară

prudență atunci când Alopurinol Gemax Pharma este utilizat la pacienții cu funcție tiroidiană afectată.

Informații despre excipienți

Alopurinol Gemax Pharma conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la

galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să

utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu

conține sodiu”.

Alopurinol Gemax Pharma conține galben-amurg FCF (E110), care poate provoca reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

6-mercaptopurină și azatioprină

Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurină, care este inactivată prin acțiunea xantin-oxidazei.

Atunci când 6-mercaptopurina sau azatioprina se administrează concomitent cu Alopurinol Gemax

Pharma, trebuie administrat doar un sfert din doza uzuală de 6-mercaptopurină sau azatioprină,

deoarece inhibarea xantin-oxidazei va prelungi activitatea acestora.

Vidarabină (adenin arabinozidă)

Dovezile sugerează că timpul de înjumătățire plasmatic al vidarabinei este crescut în prezența

alopurinolului. Atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent, este necesară o

atenție sporită pentru a recunoaște efectele toxice crescute.

Salicilații și medicamentele uricozurice

Oxipurinolul, metabolitul alopurinolului, el însuși activ terapeutic, este excretat pe cale renală, într-un

mod similar uraților. Prin urmare, medicamentele cu activitate uricozurică, cum ar fi probenecidul sau

dozele mari de salicilații, pot grăbi eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate scădea activitatea

terapeutică a Alopurinol Gemax Pharma, dar semnificația clinică trebuie evaluată în fiecare caz în

parte.

Clorpropamida

Dacă Alopurinol Gemax Pharma este administrat concomitent cu clorpropamida, atunci când funcția

renală este redusă, poate exista un risc crescut de prelungire a activității hipoglicemiante, deoarece

alopurinolul și clorpropamida pot concura pentru excreția la nivelul tubului renal.

Anticoagulante cumarinice

Au fost raportate cazuri rare de creștere a efectului warfarinei și a altor anticoagulante cumarinice

atunci când sunt administrate concomitent cu alopurinol, prin urmare, toți pacienții cărora li se

administrează anticoagulante trebuie monitorizați cu atenție.

Fenitoină

Alopurinolul poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificația clinică nu a fost

demonstrată.

Teofilină

A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacțiunii poate fi explicat prin

faptul că xantin-oxidaza este implicată în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile de teofilină

trebuie monitorizate la pacienții care încep tratamentul cu alopurinol sau la creșterea dozelor.

Ampicilină/Amoxicilină

A fost raportată o creștere a frecvenței erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienții cărora li se

administrează ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol, comparativ cu pacienții cărora nu

li se administrează ambele medicamente. Cauza acestei interacțiuni raportate nu a fost stabilită. Totuși,

se recomandă ca la pacienții cărora li se administrează alopurinol să se utilizeze o alternativă pentru

ampicilină sau amoxicilină, dacă este disponibilă.

Citostatice

La administrarea alopurinolului cu citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină,

procarbazină, halogenuri alchilate) discrazia sanguină a apărut mai frecvent decât în cazul

administrării acestor substanțe active în monoterapie. Prin urmare, monitorizarea hemogramelor

trebuie efectuată la intervale regulate.

Ciclosporină

Rapoartele sugerează că poate fi crescută concentrația plasmatică a ciclosporinei în timpul

tratamentului concomitent cu alopurinol. În cazul în care medicamentele sunt administrate

concomitent, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii toxicității ciclosporinei,.

Didanozină

La voluntarii sănătoși și la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat didanozină, valorile plasmatice

C și ASC ale didanozinei au fost aproximativ dublate în cazul tratamentului concomitent cu

max

alopurinol (300 mg pe zi), fără a afecta timpul de înjumătățire terminal. Prin urmare, poate fi necesară

reducerea dozei de didanozină atunci când se utilizează concomitent cu alopurinol.

Diuretice

A fost raportată o interacțiune între alopurinol și furosemid, ceea ce a condus la creșterea

concentrațiilor plasmatice de urați și oxipurinol.

A fost raportat un risc crescut de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat cu

diuretice, în special cu tiazide, mai ales în cazul insuficienței renale.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).

A fost raportată o creștere a riscului de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat cu

inhibitori ai ECA, în special în cazul insuficienței renale.

Hidroxid de aluminiu

Dacă hidroxidul de aluminiu este administrat concomitent, alopurinolul poate avea un efect redus.

Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea celor două medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există suficiente dovezi privind siguranța utilizării Alopurinol Gemax Pharma în timpul sarcinii,

deși a fost utilizat pe scară largă timp de mulți ani, aparent fără consecinţe asupra stării de sănătate

(vezi pct. 5.3).

Se utilizează în timpul sarcinii numai atunci când nu există o alternativă mai sigură și când boala în

sine implică riscuri pentru mamă sau făt.

Alăptarea

Alopurinolul și metabolitul său, oxipurinol, se excretă în laptele uman. Concentrații de 1,4 mg/litru de

alopurinol și 53,7 mg/litru de oxipurinol au fost găsite în laptele matern de la o femeie căreia i s-a

administrat alopurinol 300 mg/zi. Totuși, nu există date privind efectele alopurinolului sau ale

metaboliților acestuia asupra copilului alăptat la sân. Alopurinolul nu este recomandat în timpul

alăptării.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Deoarece au fost raportate reacții adverse precum somnolență, vertij și ataxie la pacienții cărora li s-a

administrat alopurinol, pacienții trebuie să fie prudenți înainte de a conduce vehicule, de a folosi

utilaje sau de a participa la activități periculoase până când sunt suficient de siguri că alopurinolul nu

le afectează în mod negativ performanțele.

4.8 Reacții adverse

Pentru acest medicament nu există documentație clinică modernă care să poată fi utilizată ca suport

pentru determinarea frecvenței reacțiilor adverse. Incidența reacțiilor adverse poate varia în funcție de

doza primită și, de asemenea, în cazul administrării în asociere cu alte medicamente.

Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse la medicament de mai jos sunt estimative; pentru

majoritatea reacțiilor, nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenței. Reacțiile adverse

la medicament identificate în timpul supravegherii după punerea pe piață au fost considerate a fi rare

sau foarte rare. Pentru clasificarea frecvenței a fost utilizată următoarea convenție:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 și <1/10

Mai puţin frecvente ≥1/1 000 și <1/100

Rare ≥1/10 000 și <1/1 000

Foarte rare <1/10 000

Cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile

Reacțiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt rare la populația totală tratată și în mare

parte, de natură minoră. Incidența este mai mare în cazul prezenței afecțiunilor renale și/sau hepatice.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvenţă Reacție adversă

Infecţii şi infestări Foarte rare Furuncul

Foarte rare Agranulocitoză1

Tulburări hematologice şi

Anemie aplastică1

limfatice

Trombocitopenie1

Mai puţin frecvente Reacții de hipersensibilitate2

Foarte rare Limfom angioimunoblastic cu

Tulburări ale sistemului imunitar

celule T3

Reacție anafilactică

Foarte rare Diabet zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hiperlipidemie

Tulburări psihice Foarte rare Depresie

Foarte rare Comă

Paralizie

Ataxie

Neuropatie periferică

Parestezie

Tulburări ale sistemului nervos

Somnolență

Cefalee

Disgeuzie

Cu frecvenţă Meningită aseptică

necunoscută

Foarte rare Cataractă

Tulburări oculare Tulburări vizuale

Maculopatie

Tulburări acustice și vestibulare Foarte rare Vertij

Foarte rare Angină pectorală

Tulburări cardiace

Bradicardie

Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente Vărsături4

Greață4

Diaree

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Hematemeză

Steatoree

Stomatită

Modificarea tranzitului intestinal

Mai puţin frecvente Teste ale funcţiei hepatice

anormale5

Tulburări hepatobiliare Rare Hepatită (inclusiv necroză

hepatocelulară și

hepatită granulomatoasă)5

Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Rare Sindrom Stevens-Johnson/

subcutanat necroliză epidermică toxică6

Foarte rare Angioedem7

Erupție medicamentoasă

Alopecie

Modificări ale culorii părului

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Hematurie

urinare Azotemie

Foarte rare Infertilitate la bărbați

Tulburări ale aparatului genital şi

Disfuncție erectilă

sânului

Ginecomastie

Foarte rare Edem

Tulburări generale și la nivelul Stare generală de rău

locului de administrare Astenie

Pirexie8

Frecvente Creștere a valorilor sangvine ale

Investigaţii diagnostice hormonului de stimulare

tiroidiană9

1 S-au primit raportări foarte rare de trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în

special la persoanele cu funcție renală și/sau hepatică afectată, susținând necesitatea unei atenții

deosebite la acest grup de pacienți.

2 O tulburare de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub numele de sindrom de

hipersensibilitate sau DRESS) cu febră, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie,

pseudo-limfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, anomalii ale testelor

funcției hepatice și sindromul de dispariție a ductelor biliare (distrugerea și dispariția canalelor

biliare intrahepatice), care apar în diverse combinații. Pot fi afectate și alte organe (de exemplu,

ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). Dacă apar astfel de reacții, lucru posibil în

orice moment în timpul tratamentului cu alopurinol, acesta trebuie întrerupt IMEDIAT și

DEFINITIV.

Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN.

Administrarea corticosteroizilor poate fi benefică în tratarea reacțiilor de hipersensibilitate

cutanată. Când au apărut reacții de hipersensibilitate generalizate, au fost, de obicei, prezente

tulburări renale și/sau hepatice, în special atunci când rezultatul a fost letal.

3 Limfomul angioimunoblastic cu celule T a fost descris foarte rar în urma biopsiei în cadrul unei

limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibil la întreruperea tratamentului cu alopurinol.

4 În cadrul unor studii clinice incipiente au fost raportate greața și vărsăturile. Rapoartele

ulterioare sugerează că aceaste reacții nu sunt semnificative și pot fi evitate prin administrarea

de alopurinol după mese.

5 Au fost raportate disfuncții hepatice, fără dovezi evidente de hipersensibilitate generalizată.

6 Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții și pot apărea în orice moment în timpul

tratamentului. Acestea pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori scuamoase, uneori purpurice și

rareori exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (SJS/TEN).

Alopurinolul trebuie întrerupt IMEDIAT în cazul în care apar astfel de reacții. Riscul cel mai ridicat

de apariție a SJS și TEN sau a altor reacții de hipersensibilitate grave este în primele săptămâni de

tratament. Cele mai bune rezultate în gestionarea acestor reacții provin prin diagnosticarea timpurie și

întreruperea imediat a oricărui medicament suspectat. După ameliorarea reacțiilor ușoare, dacă se

dorește, se poate relua tratamentul cu alopurinol în doze mai mici (de exemplu, 50 mg/zi), care se

cresc treptat. S-a demonstrat că alela HLA-B*5801 a fost asociată cu riscul de apariție a sindromului

de hipersensibilitate asociat cu alopurinol și SJS/TEN. Utilizarea genotipării ca instrument de

screening pentru a lua decizii privind tratamentul cu alopurinol nu a fost stabilită. Dacă erupția

cutanată reapare, tratamentul cu alopurinol trebuie întrerupt DEFINITIV, deoarece pot apărea reacții

de hipersensibilitate mai severe (vezi pct. 4.8 Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SJS/TEN sau

alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, NU reluați tratamentul cu alopurinol din cauza

potențialului de reacții grave sau chiar letale. Diagnosticul clinic de SJS/TEN sau de alte reacții de

hipersensibilitate grave stă la baza deciziilor medicale.

7 S-a raportat apariția angioedemului cu și fără semne și simptome de reacție de hipersensibilitate

generalizată la alopurinol.

8 S-a raportat apariția febrei cu și fără semne și simptome de reacție de hipersensibilitate

generalizată la alopurinol (vezi pct. 4.8 Tulburări ale sistemului imunitar).

9 În cadrul studiilor relevante, apariția valorilor crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană

(TSH) nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au prezentat niveluri ale TSH-ului care

indicau un hipotiroidism subclinic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome și semne

S-a raportat ingestia a până la 22,5 g de alopurinol fără reacţii adverse. Simptome și semne, inclusiv

greață, vărsături, diaree și amețeală, au fost raportate la un pacient care a ingerat 20 g de alopurinol.

Recuperarea a inclus măsuri generale de susținere.

Abordare terapeutică

Absorbția masivă a alopurinolului poate duce la inhibarea considerabilă a activității xantin-oxidazei,

care nu ar trebui să aibă efecte nedorite decât dacă afectează medicația concomitentă, în special cu 6-

mercaptopurină și/sau azatioprină. Hidratarea adecvată pentru a menține o diureză optimă facilitează

excreția alopurinolului și a metaboliților acestuia. Se poate recurge la hemodializă dacă se consideră

necesar.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric,

codul ATC: M04AA01

Mecanism de acţiune

Alopurinolul este un inhibitor al xantin-oxidazei. Alopurinolul și principalul său metabolit,

oxipurinolul, scad nivelul plasmatic și urinar al acidului uric prin inhibarea xantin-oxidazei, enzima

care catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină și a xantinei la acid uric.

Efecte farmacodinamice

Pe lângă inhibarea catabolismului purinei la unii, dar nu la toți pacienţii cu hiperuricemie, biosinteza

de novo a purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantină-guanină fosforibosiltransferazei prin

mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ alopurinol-ribozida și oxipurinol-7-

ribozida.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Alopurinolul este activ când se administrează pe cale orală și se absoarbe rapid din tractul gastro-

intestinal superior. În cadrul studiilor, alopurinolul a fost detectat în sânge la 30-60 de minute după

administrare. Estimările biodisponibilității variază de la 67% la 90%.

Concentrația plasmatică maximă a alopurinolului este atinsă, în general, la aproximativ 1,5 ore de la

administrarea orală de alopurinol, dar scade rapid și este foarte puțin detectabilă după 6 ore.

Concentrația plasmatică maximă a oxipurinolului este atinsă, în general, după 3-5 ore de la

administrarea orală de alopurinol și se menține mai mult timp.

Distribuţie

Alopurinolul se leagă de proteinele plasmatice în cantități neglijabile, prin urmare, nu se consideră că

variațiile în legarea de proteinele plasmatice influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul aparent

de distribuție al alopurinolului este de aproximativ 1,6 litri/kg, ceea ce sugerează o absorbție relativ

extinsă la nivelul țesuturilor. Concentrațiile tisulare ale alopurinolului nu au fost raportate la om, dar

este probabil ca alopurinolul și oxipurinolul să fie prezenți în ficat și în mucoasa intestinală în

concentrațiile cele mai mari, unde activitatea xantin-oxidazei este ridicată.

Metabolizare

Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alți metaboliți ai alopurinolului includ

alopurinol-ribozida și oxipurinol-7-ribozida.

Eliminare

Aproximativ 20% din cantitatea de alopurinol ingerată este eliminată prin fecale. Eliminarea

alopurinolului se face în principal prin transformare metabolică la oxipurinol de către xantin-oxidază

și aldehid-oxidază și mai puțin de 10% din substanța activă este excretată nemodificată în urină.

Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 0,5 până la 1,5 ore.

Oxipurinolul este un inhibitor mai puțin potent al xantin-oxidazei decât alopurinolul, dar timpul de

înjumătățire plasmatică al oxipurinolului este mult mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de

ore. Prin urmare, inhibarea eficientă a xantin-oxidazei este menținută pe o perioadă de 24 ore după

administrarea unei doze zilnice unice de alopurinol. La pacienții cu funcție renală normală,

oxipurinolul este acumulat treptat până la atingerea concentrației plasmatice la starea de echilibru a

oxipurinolului.

La acești pacienți, concentraţiile plasmatice de oxipurinol sunt în general de 5-10 mg/litru după

administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi.

Oxipurinolul se elimină nemodificat în urină, dar are un timp de înjumătățire prin eliminare lung,

datorită reabsorbției tubulare. Valorile raportate ale timpul de înjumătățire prin eliminare variază de la

13,6 ore la 29 de ore. Variațiile în designul studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți pot

justifica discrepanțele mari ale acestor valori.

Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență renală

Clearance-ul alopurinolului și oxipurinolului este mult redus la pacienții cu funcție renală deficitară,

ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice în tratamentul cronic. Pacienții cu valori ale

clearance-ului cuprinse între 10 și 20 ml/minut au prezentat concentrații plasmatice ale oxipurinolului

de aproximativ 30 mg/litru după un tratament prelungit cu 300 mg alopurinol pe zi. Aceasta este

concentraţia aproximativă care ar fi atinsă după administrarea unei doze de 600 mg/zi la pacienţii cu

funcţie renală normală. Prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei de

alopurinol.

Farmacocinetica la pacienții vârstnici

Cinetica medicamentului nu este susceptibilă de a fi modificată decât din cauza alterării funcției renale

(vezi pct. 5.2 Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență renală).

5.3 Date preclinice de siguranță

Mutagenitate

Studiile citogenetice au arătat că alopurinolul nu induce aberații cromozomiale la nivelul celulelor

sanguine umane in vitro la concentrații de până la 100 μg/ml și in vivo la doze de până la 600 mg/zi pe

o perioadă medie de 40 de luni.

Alopurinolul nu produce nitrozo compuși in vitro și nici nu afectează transformarea limfocitelor in

vitro.

Dovezile din investigaţiile biochimice şi din alte investigații citologice sugerează cu tărie că

alopurinolul nu are efecte dăunătoare asupra ADN-ului în nicio etapă a ciclului celular și nu este

mutagen.

Carcinogenitate

Nu au fost găsite dovezi de carcinogenitate la șoarece și șobolan tratați cu alopurinol timp de până la 2

ani.

Efecte teratogene

În cadrul unui studiu efectuat la șoarece, cărora li s-au administrat doze intraperitoneale de 50 sau 100

mg/kg în zilele 10 sau 13 de gestație, au rezultat anomalii fetale; cu toate acestea, într-un studiu

similar efectuat la șobolan, cărora li s-a administrat 120 mg/kg în ziua 12 de gestație, nu au fost

observate anomalii. Studiile extinse cu doze orale mari de alopurinol de până la 100 mg/kg/zi la

șoareci, de până la 200 mg/kg/zi la șobolan și de până la 150 mg/kg/zi la iepure, în zilele 8-16 de

gestație, nu au produs efecte teratogene.

În cadrul unui studiu in vitro, în care s-a utilizat glanda salivară fetală de la șoarece în cultură pentru a

detecta embriotoxicitatea, a indicat faptul că nu este de aşteptat ca alopurinolul să producă

embriotoxicitate, în afara cazurilor în care s-a produs toxicitate maternă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă K30

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Amidon de porumb uscat

Acid stearic

Galben-amurg FCF lac de aluminiu (E110)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din PVdC-PVC/Al, cutie de carton.

Mărimi de ambalaj: 30, 50, 60, 90, 100 sau 120 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2116/15

Nové Město

110 00 Praga 1

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15195/2023/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024