Prospect Almacor Duo 20 mg/5 mg comprimate filmate
Producator: Antibiotice SA
Clasa ATC: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 15906/2025/01-11 Anexa 2
NR. 15907/2025/01-11
NR. 15908/2025/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Almacor Duo 20 mg/5 mg comprimate filmate
Almacor Duo 40 mg/5 mg comprimate filmate
Almacor Duo 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Almacor Duo 20 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan
medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Almacor Duo 40 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan
medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Almacor Duo 40 mg/10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conține olmesartan
medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Almacor Duo 20 mg/5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „L“ pe
o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 6,1 mm.
Almacor Duo 40 mg/5mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „I“
pe o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.
Almacor Duo 40 mg/10mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare maroniu-roșu, marcate
cu „H“ pe o față, netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Almacor Duo este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Almacor Duo este de 1 comprimat pe zi.
Almacor Duo 20 mg/5 mg se administrează la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în
monoterapie.
Almacor Duo 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu Almacor Duo 20 mg/5 mg.
Almacor Duo 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu Almacor Duo 40 mg/5 mg.
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la
combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea
directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.
Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Almacor Duo care conţin aceleaşi doze ale
componentelor.
Almacor Duo poate fi administrat cu sau fără alimente.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei
trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de
olmesartan medoxomil 40 mg, tensiunea arterială trebuie strict monitorizată.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min),
conform experienţei limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi, doza maximă
este de olmesartan medoxomil 20 mg o dată pe zi. Utilizarea de Almacor Duo la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4,
5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului şi creatininei.
Insuficienţă hepatică
Almacor Duo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de olmesartan medoxomil
10 mg zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă
monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la
utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca
urmare, Almacor Duo trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Farmacocinetica amlodipinei
nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea Almacor
Duo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea olmesartan medoxomil/amlodipină pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu
vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă a Almacor Duo cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Almacor Duo este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă,
- şoc (inclusiv şocul cardiogen),
- obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare),
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim
alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să
apară hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de
administrarea de Almacor Duo sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu: pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
afecţiuni renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu
hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Almacor Duo la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Almacor Duo nu este
recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) (vezi pct.
4.2, 5.2). Nu există experienţă cu privire la administrarea de Almacor Duo la pacienţii cu transplant
renal recent sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei <
12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Almacor Duo la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
creşterea dozelor. Utilizarea Almacor Duo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în
cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară
hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Almacor Duo
cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Din cauza componentei amlodipină din Almacor Duo, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este
indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea
Almacor Duo nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror
funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu
amlodipină, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA
III-IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu,
inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii.
Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue)
În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică cu pierdere substanțială în greutate la
pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la inițierea medicamentului, probabil
determinată de o reacție de hipersensibilitate întârziată locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au
demonstrat adeseori atrofia vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul
tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie
întrerupt imediat și nu trebuie reiniţiat. Dacă diareea nu se ameliorează în cursul săptămânii după
întreruperea tratamentului, trebuie consultat și un alt specialist (de exemplu un gastroenterolog).
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al
Almacor Duo poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii
aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în
cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Vârstnici
Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele
care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat
tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală
ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Almacor Duo
Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Almacor Duo poate fi crescut prin administrarea
concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa blocante, diuretice).
Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Almacor Duo
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Almacor
Duo medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului, este recomandată
monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a Almacor Duo cu litiul (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea
concomitentă a Almacor Duo cu litiul, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective
În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la
iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Colesevelam chelator ai acizilor biliari
Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea
sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t . Administrarea olmesartan
1/2
medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre
medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore
înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea
concomitentă a olmesartanului medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra
farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450 enumerate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Almacor Duo
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei.
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
persoanele vârstnice. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă observarea atentă
a pacienților şi poate fi necesară ajustarea dozei.
Inductori ai CYP3A4
În cazul administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a
amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie
luată în considerare atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori
puternici ai CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, Hypericum perforatum).
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând potenţarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de
calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere al tensiunii
arteriale al altor medicamente antihipertensive.
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei sau a warfarinei.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie.
La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Tacrolimus
Există riscul creșterii concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în sânge atunci când este administrat
concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de amlodipină la un
pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea
dozei de tacrolimus, după caz.
Inhibitorii Țintei Mecanice a Rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR cum ar fi sirolimus,
temsirolimus și everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În
cazul administrării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește expunerea la
inhibitorii mTOR.
Ciclosporină
Într-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a
concentrațiilor de ciclosporină atunci când este administrată concomitent cu amlodipină.
Administrarea concomitentă a Almacor Duo cu ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină.
Monitorizarea prin intermediul nivelelor de ciclosporină în timpul utilizării concomitente și reducerea
dozei de ciclosporină ar trebui efectuată după cum este necesar.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea Almacor Duo la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii
de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Almacor Duo.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)
Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul
trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate
asupra riscului utilizării antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista
riscuri similare. În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, se începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al
doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror
mame au utilizat antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)
Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui
travaliu prelungit.
În concluzie, Almacor Duo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este
contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
La şobolani, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă
olmesartanul se excretă în laptele matern.
Amlodipina se excretă în laptele matern. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată la un
interval intercuartil de 3 – 7%, cu maximum 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor este
necunoscut. Almacor Duo nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente
alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării
unui copil nou-născut sau prematur.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Almacor Duo poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
Pot să apară ocazional la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv ameţeli, cefalee, greaţă
sau oboseală care pot afecta abilitatea reacţiilor. Se recomandă precauţie, în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Olmesartan medoxomil/amlodipină
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Almacor Duo sunt edemul
periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).
Reacţiile adverse ale Almacor Duo în studii clinice, după punerea pe piaţă şi raportate spontan au fost
enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan
medoxomil şi amlodipina, având la bază profilul de siguranţă al acestor substanţe.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă
pe aparate, sisteme şi Combinaţia în Olmesartan Amlodipina
organe doză fixă
olmesartan/
amlodipina
Tulburări hematologice Leucocitopenie Foarte rare
şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare
frecvente
Tulburări ale sistemului Reacţii alergice/ Rare Foarte rare
imunitar Hipersensibilitate la
medicament
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări metabolice şi Hiperglicemie Foarte rare
de nutriţie Hiperkaliemie Mai puţin Rare
frecvente
Hipertrigliceridemie Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări psihice Confuzie Rare
Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puţin
frecvente
Modificări ale Mai puţin
dispoziţiei (inclusiv frecvente
anxietate)
Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
nervos Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Letargie Mai puţin
frecvente
Parestezie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin
frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburare Necunoscută
extrapiramidală
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
(inclusiv diplopia)
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin
vestibulare frecvente
Vertij Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări cardiace Angină pectorală Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv Mai puțin
bradicardia, tahicardia frecvente
ventriculară şi
fibrilaţia atrială)
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin Frecvente
frecvente
Tahicardie Mai puţin
frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Mai puţin Rare Mai puţin
frecvente frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin
ortostatică frecvente
Hiperemie facială Rare Frecvente
tranzitorie
Vasculită Foarte rare
Tulburări respiratorii, Bronşită Frecvente
toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin Frecvente Mai puţin
frecvente frecvente
Dispnee Mai puţin Frecvente
frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente Frecvente
intestinale Stări alterate ale Frecvente
intestinului (inclusiv
diareea şi constipaţia)
Constipaţie Mai puţin
frecvente
Diaree Mai puţin Frecvente
frecvente
Xerostomie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dispepsie Mai puţin Frecvente Frecvente
frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greaţă Mai puţin Frecvente Frecvente
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală Mai puţin
superioară frecvente
Vărsături Mai puţin Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente frecvente
Enteropatie Foarte rare
asemănătoare celei din
boala celiacă (sprue)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale Frecvente Foarte rare
enzimelor hepatice (mai
consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Hepatită autoimună* Necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale Alopecia Mai puţin
ţesutului subcutanat frecvente
Angioedem Rare Foarte rare
Dermatită alergică Mai puţin
frecvente
Eritem multiform Foarte rare
Exantem Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dermatită exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată Mai puţin Mai puţin Mai puţin
tranzitorie frecvente frecvente frecvente
Decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens- Foarte rare
Johnson
Necroliza epidermică Necunoscută
toxică
Urticarie Rare Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări musculo- Edem articular Frecvente
scheletice şi ale ţesutului Artralgie Mai puţin
conjunctiv frecvente
Artrită Frecvente
Dorsalgie Mai puţin Frecvente Mai puţin
frecvente frecvente
Spasm muscular Mai puţin Rare Frecvente
frecvente
Mialgie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Durere în extremităţi Mai puţin
frecvente
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări renale şi ale Insuficienţă renală Rare
căilor urinare acută
Hematurie Frecvente
Creşterea frecvenţei Mai puţin
urinării frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin
frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări ale aparatului Disfuncţie Mai puţin Mai puţin
genital şi sânului erectilă/impotenţă frecvente frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări generale şi la Astenie Mai puţin Mai puţin Frecvente
nivelul locului de frecvente frecvente
administrare Durere în piept Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome Frecvente
asemănătoare gripei
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Edem Frecvente Foarte
frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem cu godeu Frecvente
Investigaţii diagnostice Creşterea Mai puţin Rare
creatininemiei frecvente
Creşterea concentrației Frecvente
plasmatice a creatin
fosfokinazei
Scăderea potasemiei Mai puţin
frecvente
Creşterea uremiei Frecvente
Creşterea uricemiei Mai puţin
frecvente
Creşterea valorilor Mai puţin
serice a gama glutamil frecvente
transferazei
Scăderea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
Creşterea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
* După punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni
până la ani, care au fost reversibile după întreruperea olmesartanului.
În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate
cazuri izolate de rabdomioliză. Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la
pacienţii trataţi cu amlodipină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Efectele cele mai
probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia;
bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală).
Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată cu
hipotensiune arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială
sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.
Edemul pulmonar noncardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 de ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare timpurie (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și
debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a
demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină
reduce substanţial absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Almacor Duo necesită
tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei
cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar.
Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia
să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate
fi benefică pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
ATC: C09DB02.
Mecanism de acţiune
Almacor Duo este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II,
olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia în doză
fixă dintre aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea
arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8
săptămâni, efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian),
tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a Almacor Duo a determinat scăderi semnificativ mai mari
ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei
componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: –
24/-14 mmHg (combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia 40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg
(combinaţia 40 mg/10 mg).
Almacor Duo 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în clinostatism, cu 2,5/1,7
mm Hg în plus faţă de Almacor Duo 20 mg/5 mg. În mod similar, Almacor Duo 40 mg/10 mg a scăzut
tensiunea arterială sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mm Hg faţă de Almacor Duo 40
mg/5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Almacor Duo 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10
mg.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al Almacor Duo a fost, în general, obţinută în primele 2
săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării
amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată
după 8 săptămâni administrare de olmesartan medoxomil 20 mg, în monoterapie.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu olmesartan medoxomil 20 mg , tensiunea
arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mm Hg, după un tratament cu durata de 8
săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii
arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140>
mm Hg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mm Hg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de
44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi numai cu
20 mg olmersatan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi
caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu
amlodipină 5 mg.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu amlodipină 5 mg , tensiunea arterială
sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mm Hg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg
olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-9,3
mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale
cu-16,7/-9,5 mmHg (p <0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<
140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de
29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la grupul
tratat cu Almacor Duo 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu Almacor Duo 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este
controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină,
administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau
olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al olmesartan
medoxomil/amlodipin, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore
dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic
de 71% – 82% şi cu eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea
ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al Almacor Duo a fost similar, indiferent de vârstă şi sex şi a fost asemănător la
pacienţii cu şi fără diabet zaharat.
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea
susţinută a utilizării olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg/5 mg, la 49-67 % dintre pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)
Componenta olmesartan medoxomil a Almacor Duo este un antagonist selectiv al receptorului de
angiotensină II de tip 1 (AT1).
Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ
vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală
de sodiu. Olmesartanul blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron
al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de receptorul AT1, la nivel tisular, incluzând muşchii
netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau de calea
sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT1) de către
olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi II şi la uşoară
scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a
tensiunii arteriale, dependentă de doză.
Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul
tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a
tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil
determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre
doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni
de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii
arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised
Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc
cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul
microalbuminuriei. În timpul duratei medii de urmărire de 3,2 ani, pacienţilor le-a fost administrat fie
olmesartan, fie placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor
ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind criteriul de
evaluare primar de timp până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii
arteriale această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la
8,2% dintre pacienţii din grupul de olmesartan (178 din 2160 pacienți) și 9,8% în grupul placebo (210
din 2139).
Criteriile de evaluare secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 de pacienți (4,3%) cu
olmesartan și la 94 de pacienți (4,2%) cu placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai
mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți
(0,1%)), în pofida unor frecvențe similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienţi
(0,6%) faţă de 8 pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienţi (0,8%) comparativ cu 26
pacienți (1,2%)) și mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)).
Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi
(0,7%)), care a fost determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare
letale.
În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi
cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi, japonezi și chinezi, şi cu diabet zaharat de tip 2 cu
nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmărire de 3,1 ani, pacienţilor le-a fost
administrat fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv
inhibitori ai ECA.
Criteriul de evaluare primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininemiei,
boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a avut loc la 116 de pacienţi din grupul
olmesartan (41,1%) și 129 de pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24);
p= 0,791). Criteriul de evaluare final compus cardiovascular secundar a apărut la 40 de pacienți tratați
cu olmesartan (14,2%) și 53 de pacienți li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul de evaluare
cardiovascular compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienții tratați cu olmesartan
comparativ cu 3 (1,1%) care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) comparativ cu 20
(7,0%), accident vascular cerebral non-fatal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic
non-fatal 3 (1,1%) față de respectiv 7 (2,5%).
Amlodipină (substanţă activă din Almacor Duo)
Componenta amlodipină din Almacor Duo este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul
transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi
muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare
dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel
vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor
musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra
muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, conduce la scăderea
tensiunii arteriale.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale
concentraţiilor plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală
normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II –IV NYHA, s-a constatat
faptul că amlodipina nu produce nicio deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii
fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III-IV NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu
determină creşterea riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire, controlat cu placebo, de lungă durată (PRAISE 2) cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi grupă de pacienți tratamentul cu
amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, cu toate că nu poate fi
relaţionat cu o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu
toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu
amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olmesartan medoxomil/amlodipină
După administrarea pe cale orală de Almacor Duo, concentraţiile plasmatice maxime ale
olmesartanului şi amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore, respectiv 6 – 8 ore. Viteza şi extinderea
absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia olmesartan medoxomil/amlodipină sunt
echivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după ingestia celor două componente sub formă de
comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din
compoziţia Almacor Duo.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
max
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între
olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitant, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost
excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ.
Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se
excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor
câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-
ul renal este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Interacțiuni medicamentoase
Colesevelam chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil 40 mg și clorhidrat de colesevelam 3750 mg la
subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a C și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte
max
mai mici, reducerea cu 4% a Cmax și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan
medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate
concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5).
Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbția amlodipinei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă pe cale urinară 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Almacor Duo)
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
La copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct.
4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la
această grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se
recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o
creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu, creşterea ASC
şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă
a fost de așteptat pentru această grupă de vârstă. (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se
excretă sub formă nemodificată pe cale urinară. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu
au legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în
doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii
insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze
repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu
aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi
caracteristici.
Valorile medii ale C a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la
max
voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (vezi pct. 4.2, 4.4).
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 – 60% (vezi pct.
4.2, 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o
exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei în doză fixă, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite,
adică rinichii în cazul olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.
Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s-a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele
modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi
induse de componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi
îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale
(hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia
ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nici nu au
agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate
suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Almacor Duo)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale
epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de
acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile
preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de
administrarea orală simultană de clorură de sodiu.
La ambele specii, a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia
celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor
ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul că olmesartanul
medoxomil creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare . În câteva studii in vivo cu
olmesartan medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat
efecte relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul
că olmesartanul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării
clinice.
Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al
olmesartanului medoxomil.
În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu
există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II,
supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat
dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul
medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu
toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipinặ (substanţă activă din Almacor Duo)
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxidul de titan (E171)
Oxid roșu de fer (E172) (numai pentru 40 mg/10 mg comprimate filmate)
Oxid galben de fer (E172) (numai pentru 40 mg/5 mg și 40 mg/10 mg comprimate filmate)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din Al/Al (OPA-Al-PVC/Al).
Ambalaj cu: 14, 28, 30, 56, 90, 98 și 10 x 28, 10 x 30 comprimate filmate.
Ambalaj cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităti dozate a: 10, 50 și 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice SA
Strada Valea Lupului, nr. 1, 707410, Iași
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15906/2025/01-11
15907/2025/01-11
15908/2025/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2019
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2025