Prospect Alfacalcidol Gemax Pharma 0,5 micrograme capsule moi
Producator:
Clasa ATC: vitamine, vitamina D și analogi, codul ATC: A11CC03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15863/2025/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Alfacalcidol Gemax Pharma 0,5 micrograme capsule moi
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține alfacalcidol 0,5 mcg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale (capsulă).
Capsulă gelatinoasă moale, cu formă ovală, de culoare roz opac, conținând un lichid limpede, incolor
(lungime 9,5 ± 1 mm și lățime 5,5 ± 1 mm).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Alfacalcidol Gemax Pharma este indicat în toate afecţiunile în care există tulburări ale metabolismului
calciului provocate de o afectare a 1-α-hidroxilării, cum se întâmplă în cazul scăderii funcției renale.
Principalele indicații sunt:
- osteodistrofie renală
- hiperparatiroidism (cu afecţiuni ale oaselor)
- hipoparatiroidism
- rahitism pseudocarenţial (vitamino-D-dependent) și osteomalacie
- rahitism hipofosfatemic vitamino-D-rezistent și osteomalacie
Alfacalcidol Gemax Pharma este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta începând de la 6 ani.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza inițială pentru toate indicațiile:
Adulți, adolescenți și copii ≥ 20 kg greutate corporală: 1 mcg/zi
Vârstnici: 0,5 mcg/zi
Copii de la vârsta de 6 ani și sub 20 kg greutate corporală: 0,05 mcg/kg/zi
Doza de Alfacalcidol Gemax Pharma trebuie ajustată ulterior în funcție de răspunsul biochimic pentru
a se evita hipercalcemia. Indicatorii de evaluare a răspunsului includ concentraţiile plasmatice ale
calciului (de preferinţă, corectate cu legarea de proteine), fosfatazei alcaline, hormonului paratiroidian,
precum și investigaţiile radiologice și histologice.
Concentraţiile plasmatice trebuie să fie măsurate inițial la intervale săptămânale. Doza zilnică de
Alfacalcidol Gemax Pharma poate fi crescută cu câte 0,25-0,5 mcg. După stabilizarea dozei,
măsurătorile pot fi efectuate la fiecare 2-4 săptămâni. Alfacalcidol Gemax Pharma nu este disponibil
în concentrație de 0,25 mcg, dar pe piață există diferite medicamente care conțin 0,25 mcg.
Majoritatea pacienților adulți răspund la doze cuprinse între 1 și 3 mcg pe zi. În cazul în care există
dovezi biochimice sau radiologice de vindecare osoasă (și la pacienții cu hipoparatiroidism atunci când
se obţin concentraţii plasmatice normale ale calciului), în general, doza trebuie scăzută.
Dozele de întreținere sunt cuprinse, în general, în intervalul de 0,25 până la 1 mcg pe zi. În cazul
apariţiei hipercalcemiei, Alfacalcidol Gemax Pharma trebuie întrerupt până când calciul plasmatic
revine la valoare normală (aproximativ 1 săptămână), apoi se reîncepe la jumătate din doza anterioară.
Osteodistrofie renală
Înaintea și în timpul tratamentului cu Alfacalcidol Gemax Pharma, trebuie luată în considerare
administrarea de medicamente de legare a fosfatului pentru prevenirea hiperfosfatemiei. Determinarea
frecventă a calciului plasmatic este deosebit de importantă la pacienții cu insuficiență renală cronică,
deoarece hipercalcemia prelungită poate agrava declinul funcției renale.
Hiperparatiroidism
La pacienții cu hiperparatiroidism primar sau terțiar, cărora urmează să li se efectueze
paratiroidectomie, tratamentul preoperator cu Alfacalcidol Gemax Pharma timp de 2-3 săptămâni
ameliorează durerea osoasă și miopatia, fără agravarea hipercalcemiei preoperatorii. Pentru a reduce
hipocalcemia postoperatorie, tratamentul cu Alfacalcidol Gemax Pharma trebuie continuat până când
concentraţiile plasmatice de fosfatază alcalină revin la normal.
Hipoparatiroidism
Hipocalcemia severă se corectează mai rapid cu doze mai mari de Alfacalcidol Gemax Pharma (de
exemplu, 3-5 mcg) în asociere cu suplimente de calciu.
Rahitism pseudocarenţial (vitamino-D-dependent) și osteomalacie
Doza recomandată este de 0,5 până la 2 mcg pe zi. Alfacalcidol trebuie să facă parte dintr-un tratament
care include vitamina D, 25-hidroxivitamina D și 1α-hidroxivitamina D.
Rahitism hipofosfatemic vitamino-D-rezistent și osteomalacie
Tratamentul cu Alfacalcidol Gemax Pharma la doză normală ameliorează rapid miopatia, în cazul în
care este prezentă, și crește retenția de calciu și fosfat. De asemenea, la unii pacienţi pot fi necesare
suplimente de fosfat.
Populații speciale
Insuficiență renală
Experiența cu administrarea de alfacalcidol la pacienții cu funcție renală afectată este limitată.
Nu există date care să sugereze recomandări diferite de dozare la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Experiența cu administrarea de alfacalcidol la pacienții cu funcție hepatică afectată este limitată.
Nu există date care să sugereze recomandări diferite de dozare la pacienții cu insuficiență hepatică.
Copii şi adolescenţi
Alfacalcidol Gemax Pharma nu trebuie utilizat la copiii sub 6 ani din cauza formei farmaceutice
nepotrivite.
Mod de administrare
Administrare orală.
Capsulele trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Administrarea în timpul mesei
îmbunătățește absorbția.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Hipercalcemie, calcificare metastatică.
4.4 Atenţionări și precauții speciale pentru utilizare
Monitorizare
În timpul tratamentului cu alfacalcidol, concentraţiile de calciu seric și fosfat seric trebuie monitorizate
regulat, în special la copii, la pacienții cu insuficiență renală și la pacienții cărora li se administrează
doze mari. PTH, fosfataza alcalină și fosfații de calciu trebuie monitorizați conform indicațiilor
clinice.
Hipercalcemie
La pacienții tratați cu alfacalcidol poate apărea hipercalcemie. Din acest motiv, pacienții trebuie să fie
informați cu privire la simptomele clinice asociate cu hipercalcemia. Semnele hipercalcemiei sunt
dureri musculare și osoase, slăbiciune musculară, confuzie, deshidratare, anorexie, oboseală, greață și
vărsături, constipație, poliurie, transpirație, cefalee, polidipsie, hipertensiune arterială și somnolență.
Hipercalcemia poate fi corectată rapid prin întreruperea tratamentului până când concentraţia
plasmatică de calciu revine la normal (în aproximativ o săptămână). Tratamentul cu alfacalcidol poate
fi apoi reînceput cu o doză redusă (jumătate din doza anterioară), cu monitorizarea calciului.
Pacienții cu concentraţii plasmatice iniţiale de calciu relativ crescute pot avea hiperparatiroidism
autonom, deseori fără răspuns la Alfacalcidol Gemax Pharma. Pot fi indicate alte măsuri terapeutice.
Hipercalcemia prelungită poate agrava ateroscleroza, scleroza valvelor cardiace sau nefrolitiaza și,
prin urmare, trebuie evitată hipercalcemia prelungită atunci când alfacalcidol este utilizat la acești
pacienți. A fost observată deteriorarea tranzitorie sau chiar de lungă durată a funcției renale.
Alfacalcidol Gemax Pharma trebuie, de asemenea, utilizat cu prudență la pacienții cu calcificare a
țesutului pulmonar, deoarece aceasta poate duce la afecțiuni cardiace.
Boli renale
La pacienții cu osteodistrofie renală sau funcție renală sever diminuată, un medicament de legare a
fosfatului ar putea fi utilizat împreună cu alfacalcidol pentru a preveni creșterea fosfatului seric și
potențiala calcificare metastatică.
Boli granulomatoase
Alfacalcidolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boli granulomatoase, cum ar fi sarcoidoza, la
care sensibilitatea la vitamina D este crescută din cauza activității crescute de hidroxilare.
Medicamentul trebuie utilizat cu prudență în cazul următoarelor afecţiuni: calcificare, hipercalciurie,
hipermagneziemie, hiperfosfatemie, alcaloză, litiază și nefrocalcinoză.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Glicozide digitalice
Utilizarea concomitentă a glicozidelor digitalice în prezența hipercalcemiei cauzate de administrarea
vitaminei D crește potențialul de aritmii cardiace. Prin urmare, în cazul tratamentului concomitent cu
glicozide digitalice pot fi indicate monitorizarea concentraţiilor de calciu, digitalice și
electrocardiograma.
Diuretice tiazidice și preparate care conțin calciu
Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice sau a preparatelor care conțin calciu poate crește riscul
de hipercalcemie. Este necesară monitorizarea concentraţiilor de calciu și electrocardiograma.
Alte preparate care conțin vitamina D
Utilizarea concomitentă a altor preparate care conțin vitamina D poate crește riscul de hipercalcemie.
Utilizarea mai multor analogi ai vitaminei D este posibilă dacă un pacient este monitorizat.
Anticonvulsivante
Anticonvulsivantele (de exemplu, barbiturice, fenitoină, carbamazepină sau primidonă) au efecte de
inducere enzimatică rezultând într-un metabolism crescut al alfacalcidolului. Pacienții care iau
anticonvulsivante pot necesita doze mai mari de Alfacalcidol Gemax Pharma.
Antiacide care conțin magneziu
Absorbția antiacidelor care conțin magneziu poate fi îmbunătățită de alfacalcidol, crescând riscul de
hipermagneziemie.
Preparate care conțin aluminiu
Alfacalcidolul poate crește concentrația serică de aluminiu. Pacienții care iau preparate care conțin
aluminiu (de exemplu, hidroxid de aluminiu, sucralfat) trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate
asociată aluminiului.
Medicamente care cresc concentraţia de fosfat
Administrarea concomitentă cu medicamente care cresc concentraţia de fosfat poate duce la creșterea
suplimentară a nivelului de fosfat, astfel încât pacienții trebuie monitorizați.
Sechestranți ai acizilor biliari
Administrarea orală concomitentă de sechestranți ai acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, poate
afecta absorbția intestinală a alfacalcidolului oral. Alfacalcidol Gemax Pharma trebuie administrat cu
cel puțin 1 oră înainte sau la 4 până la 6 ore după administrarea sechestranţilor acizilor biliari pentru a
minimiza riscul potențial de interacțiune.
Danazol
Danazolul poate crește efectele hipercalcemice ale alfacalcidolului, prin urmare poate fi necesară o
ajustare a dozei de alfacacidol în cazul administrării simultane.
Orlistat
Orlistatul poate reduce absorbția alfacalcidolului, rezultând o scădere a concentrației serice de
alfacalcidol și potențial o scădere a eficacității. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei de
alfacalcidol în timpul administrării simultane.
Corticoizi
Corticosteroizii, cum ar fi prednisonul, pot afecta metabolismul vitaminei D și pot reduce concentraţia
vitaminei D.
Estrogeni
Efectul alfacalcidolului este crescut prin administrarea simultană a hormonilor estrogeni în timpul
perimenopauzei și postmenopauzei.
Ulei de parafină/ulei mineral (utilizat ca laxativ)
Ca urmare a liposolubilității alfacalcidolului, acesta poate fi dizolvat în ulei de parafină, iar absorbția
intestinală poate fi redusă. Se recomandă utilizarea altor tipuri de laxative sau cel puțin doze gradate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea alfacalcidolului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
O supradoză de vitamina D trebuie evitată în timpul sarcinii, deoarece hipercalcemia pe termen lung
poate duce la retard fizic și mental, stenoză aortică supravalvulară și retinopatie a fătului.
Prin urmare, Alfacalcidol Gemax Pharma nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu
potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Deși nu a fost stabilit, este probabil ca în laptele mamelor care alăptează tratate cu Alfacalcidol Gemax
Pharma să se găsească cantități crescute de 1,25-dihidroxivitamina D. Acest lucru poate influența
metabolismul calciului la sugar.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/sista tratamentul cu Alfacalcidol
Gemax Pharma având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru
femeie.
În consecință, sugarii alăptați de mame care utilizează alfacalcidol trebuie monitorizați îndeaproape
pentru hipercalcemie.
Fertilitatea
Nu există studii clinice privind efectul alfacalcidolului asupra fertilității. Un studiu non-clinic nu a
evidențiat un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Alfacalcidolul nu are nicio influență sau are o influență directă neglijabilă asupra capacității de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care suferă de amețeli sau stări
confuzionale cauzate de alfacalcidol nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Estimarea frecvenței reacţiilor adverse se bazează pe o analiză cumulată a datelor din studii clinice și
din raportările spontane.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt diferite reacții cutanate, cum ar fi pruritul și erupțiile
cutanate, hipercalcemia, durerea/disconfortul gastrointestinal și hiperfosfatemia.
După punerea pe piață a fost raportată insuficiența renală.
Reacţiile adverse sunt enumerate în funcție de MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) și
reacţiile adverse individuale sunt enumerate începând cu cea mai frecvent raportată. În cadrul fiecărei
grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 și <1>
Mai puţin frecvente ≥1/1 000 și <1>
Rare ≥1/10 000 și <1>
Foarte rare <1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente Hipercalcemie
Hiperfosfatemie
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente Stare confuzională
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente Durere de cap
Rare Amețeli
Tulburări oculare
Foarte rare Calcificări ale corneei
Tulburări vasculare
Foarte rare Calcificări ale vaselor de sânge
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Dureri abdominale și disconfort
Mai puţin frecvente Diaree
Vărsături
Constipație
Greață
Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente Erupții cutanate (au fost raportate diferite tipuri de
erupții cutanate, cum ar fi erupţii eritematoase,
maculopapulare și pustuloase)
Prurit
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente Hipercalciurie
Mai puţin frecvente Nefrolitiază/Nefrocalcinoză
Insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută)
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Oboseală/astenie/stare generală de rău
Calcinoză
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Administrarea excesivă de alfacalcidol poate duce la apariția hipercalcemiei (vezi pct. 4.4), cu toate
acestea, efectul se inversează rapid după oprirea administrării.
În cazurile severe de hipercalcemie trebuie luate măsuri generale de susținere: menținerea pacientului
bine hidratat prin perfuzie salină i.v. (diureză forțată), determinarea electroliților, indicilor de calciu și
a funcției renale, evaluarea anomaliilor electrocardiografice, în special la pacienții care iau digitalice.
Mai precis, trebuie luat în considerare tratamentul cu glucocorticosteroizi, diuretice de ansă,
bifosfonați, calcitonină și, eventual, hemodializă cu conținut scăzut de calciu.
În caz de intoxicație acută, administrarea de cărbune activ în suspensie apoasă poate fi benefică în
scăderea absorbției. În plus, administrarea de ulei mineral poate accelera excreția fecală a
alfacalcidolului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vitamine, vitamina D și analogi, codul ATC: A11CC03
Mecanism de acțiune
Alfacalcidolul este transformat rapid în ficat în 1,25-dihidroxivitamina D. Acesta este un metabolit
activ al vitaminei D, care acționează ca regulator al metabolismului calciului și fosfatului. Deoarece
această transformare este rapidă, efectele clinice ale alfacalcidolului și ale 1,25-dihidroxivitaminei D
sunt foarte similare. Astfel, principalul mecanism de acțiune se bazează pe creșterea concentraţiei de
1,25- dihidroxivitamină D circulantă, crescând astfel absorbția calciului și fosfaților din intestin.
Mineralizarea osoasă este susținută, concentraţia de hormon paratiroidian circulant este scăzută și
resorbția osoasă este inhibată.
Eficacitate și siguranță clinică
Afectarea 1α-hidroxilării renale scade producția endogenă de 1,25-dihidroxivitamina D. Aceasta
contribuie la tulburările metabolismului mineral, observate în numeroase afecțiuni, inclusiv
osteodistrofie renală, hipoparatiroidism și rahitism dependent de vitamina D. Aceste tulburări, care
necesită doze mari de vitamina D precursoare pentru corecţia lor, vor răspunde la doze mici de
alfacalcidol.
Întârzierea răspunsului și doza mare necesară în tratarea acestor tulburări cu vitamina D precursoare
fac dificilă ajustarea dozei. Acest lucru poate determina o hipercalcemie neprevăzută, care poate
necesita săptămâni sau luni până la remitere. Avantajul major al alfacalcidolului este debutul mai rapid
al răspunsului, fapt care permite titrarea mai precisă a dozei. În cazul apariţiei neintenţionate a
hipercalcemiei, aceasta poate fi inversată în câteva zile de la întreruperea tratamentului.
La pacienții cu insuficiență renală, administrarea a 1-5 μg/zi de 1α-hidroxivitamină D (1α-OHD3) a
crescut absorbția intestinală a calciului și fosforului, într-o manieră dependentă de doză. Acest efect a
fost observat în decurs de 3 zile de la începerea administrării medicamentului și, invers, a fost inversat
în decurs de 3 zile de la întreruperea acestuia.
Pacienții cu insuficiență renală cronică au prezentat concentraţii serice crescute de calciu în decurs de
5 zile de la administrarea de 1α-OHD3 în doză de 0,5 – 1,0 μg/zi. Pe măsură ce calciul seric a crescut,
concentraţiile PTH-ului și ale fosfatazei alcaline au scăzut spre normal.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Alfacalcidolul se absoarbe pasiv și aproape complet la nivelul intestinului subțire. Deoarece
alfacalcidolul este un analog al vitaminei D liposolubile, biodisponibilitatea este crescută de către
alimente.
Concentrația plasmatică maximă este atinsă în 8-18 ore.
Distribuţie
Alfacalcidolul se leagă în mod extensiv de o proteină serică specifică de legare numită α-globulină.
Metabolizare
Alfacalcidolul este metabolizat rapid la nivelul ficatului în 1,25-dihidroxivitamina D prin 25-
hidroxilare catalizată de CYP-uri (CYP27A, CYP2D25 și CYP3A4).
Eliminare
Alfacalcidolul este excretat, în principal, în bilă și în fecale. Timpul de înjumătățire al alfacalcidolului
este de aproximativ 4 ore. Efectele farmacologice durează 3-5 zile.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitate cronică și subcronică
Toxicitatea non-clinică a alfacalcidolului este atribuită efectului cunoscut al vitaminei D al
calcitriolului asupra homeostaziei calciului care este caracterizată prin hipercalcemie, hipercalciurie și,
în cele din urmă, calcificarea țesuturilor moi.
Genotoxicitate
Alfacalcidolul nu este genotoxic. Potențialul său de a induce mutații inverse la tulpinile de Salmonella
typhimurium a fost examinat folosind testul punctual și metodele de încorporare pe plăci concepute de
Ames. Nu s-au înregistrat creșteri ale numărului de colonii reversibile nici în prezența, nici în absența
activării metabolice. Alfacalcidolul a fost, de asemenea, testat pentru potențialul său de a induce
mutații la nivelul locusului timidin kinazei în celulele de limfom de șoarece L5178Y cultivate, în
absența și în prezența activării metabolice. Acesta nu a indus nicio creștere relevantă din punct de
vedere al dozei sau semnificativă din punct de vedere statistic a frecvenței coloniilor mutante.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu s-au observat efecte specifice ale alfacalcidolului asupra fertilității sau comportamentului puilor la
şobolan. În ceea ce privește dezvoltarea embriofetală, s-a observat toxicitate fetală (pierdere post
implantare, dimensiune și greutate mai mică a puilor) la administrarea de doze suficient de mari pentru
a provoca toxicitate la femele. În experimentele pe animale este cunoscut că dozele mari de vitamina
D sunt teratogene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Trigliceride cu lanț mediu
Butilhidroxianisol (E320)
Butilhidroxitoluen (E321)
Înveliș capsulă:
Gelatină
Glicerol
Oxid roșu de fer (E172)
Apă purificată
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister alb opac PVC-PVdC/Al, în cutie din carton.
Mărimi de ambalaj: 28, 30, 56, 60, 90, 98 sau 100 de capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Gemax Pharma s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praga 1
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15863/2025/01-07
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Februarie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2025