Prospect Veregen 100 mg/g unguent
Producator: Meditrina Pharmaceuticals LTD
Clasa ATC: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale, codul ATC: D06BB12
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9021/2016/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Veregen 100 mg/g unguent
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 g unguent conţine 100 mg extract (sub formă de extract uscat, rafinat) de Camellia sinensis (L.) O.
Kuntze folium (frunze de ceai verde) (24-56:1), corespunzător la galat de epigalocatechină (EGCg)
55-72 mg.
Solvent de primă extracţie: apa.
Excipienţi cu efect cunoscut:
1 g unguent conţine propilenglicol monopalmitostearat 50 mg şi izopropil miristat 350 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Unguent.
Unguent omogen, de culoare brună, lipsit de particule granulare.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Veregen este indicat pentru tratamentul cutanat al condiloamelor (verucilor) genitale externe şi
perianale (condylomata acuminata) la pacienţi imunocompetenţi cu vârsta peste 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze pentru adulţi
Se aplică de trei ori pe zi o cantitatea de unguent echivalentă cu 0,5 cm unguent sub forma unei
singure doze totale de până la 250 mg Veregen unguent (doză zilnică totală 750 mg), la nivelul
condiloamelor externe genitale şi perianale.
Durata administrării
Tratamentul cu Veregen trebuie continuat până la dispariţia completă a tuturor condiloamelor, dar nu
mai mult de 16 săptămâni în total (durata maximă), chiar dacă apar noi condiloame în perioada
tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării Veregen la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18
ani. Nu sunt disponibile date.
Vârstnici
Un număr insuficient de pacienţi vârstnici au fost trataţi cu Veregen unguent pentru a determina dacă
aceştia răspund în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (de exemplu creşterea relevantă clinic a enzimelor hepatice,
creşterea bilirubinei, creşterea INR) nu trebuie să folosească Veregen datorită datelor insuficiente
privind siguranţa (vezi pct 4.4 şi 4.8).
Mod de administrare
O cantitate mică de Veregen trebuie aplicată pe fiecare verucă cu ajutorul degetelor, tamponând pentru
a asigura acoperirea completă și lăsând un strat subțire de unguent pe condiloame (în total maximum
250 mg pentru toate condiloamele/pentru o singură doză).
Se aplică numai pe zonele afectate; trebuie evitată aplicarea la nivelul vaginului, uretrei sau anusului.
A nu se aplica pe membranele mucoase.
Numai pentru utilizare cutanată.
Dacă o doză este omisă, pacientul trebuie să continue conform schemei de tratament obişnuite.
Este recomandată spălarea mâinilor înainte şi după aplicarea Veregen. Nu este necesară îndepărtarea
unguentului de pe suprafaţa tratată înainte de următoarea aplicare.
Veregen trebuie îndepărtat de pe zona tratată înainte de contactul sexual.
Pacientele care utilizează tampoane interne trebuie să introducă tamponul înainte de aplicarea
Veregen.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
A se evita contactul cu ochii, nările, buzele şi gura.
Veregen nu trebui aplicat pe răni deschise, tegumente lezate sau inflamate.
Tratamentul cu Veregen nu este recomandat până când pielea nu este complet vindecată după orice
tratament anterior chirurgical sau medicamentos.
Veregen nu a fost evaluat pentru tratamentul condiloamelor uretrale, intravaginale, cervicale, rectale
sau intraanale şi nu trebuie utilizat în tratamentul acestora.
Pacientele cu condiloame genitale la nivelul regiunii vulvare trebuie să utilizeze unguentul cu
precauţie deoarece tratamentul în această zonă este asociat mai frecvent cu reacții adverse locale
severe (vezi pct. 4.8).
Trebuie evitată aplicarea accidentală la nivel vaginal. În cazul aplicării accidentale în vagin se spală
imediat unguentul cu apă caldă și săpun delicat.
Pacienţii necircumcişi care urmează tratament pentru condiloame situate sub prepuţ, vor retracta
prepuţul şi vor spăla zilnic zona pentru a preveni fimoza. În cazul apariţiei semnelor de strictură
(exemplu ulceraţie, induraţie sau dificultate crescândă de a retracta prepuţul), tratamentul trebuie
întrerupt.
În timpul tratamentului pot să apară noi condiloame.
Trebuie utilizate prezervative până la vindecarea completă a tuturor condiloamelor, deoarece Veregen
nu distruge virusul HPV şi nu previne transmiterea bolii.
Veregen poate reduce eficienţa prezervativelor şi a diafragmei vaginale. Din acest motiv, unguentul
trebuie îndepărtat prin spălare de pe zona tratată, înainte de utilizarea prezervativelor şi a contactului
sexual. Trebuie luate măsuri contraceptive suplimentare.
În cazul în care partenerul sexual al pacientului este infectat, se recomandă tratarea partenerul pentru a
preveni reinfectarea pacientului.
Nu expuneţi suprafeţele tratate la lumina soarelui sau la radiaţii UV, deoarece Veregen nu a fost testat
în aceste condiţii.
Trebuie evitată folosirea unui pansament ocluziv (vezi pct. 4.8).
Veregen pătează îmbrăcămintea și lenjeria de pat.
Reacţii inflamatorii locale de intensitate redusă, cum sunt eritemul, pruritul, iritaţia (frecvent senzaţie
de arsură), durerea şi edemul la nivelul locului de administrare sunt foarte frecvente şi nu conduc la
întreruperea tratamentului. Aceste simptome dispar după primele săptămâni de tratament (vezi pct.
4.8).
Întreruperea tratamentului poate fi indicată în cazul unor reacţii locale intense care pot determina
disconfort inacceptabil sau creșterea severității sau asocierea cu o reacție la nivelul nodulilor limfatici.
Tratamentul cu Veregen poate fi reluat după diminuarea reacţiei cutanate.
În cazul apariţei unor reacţii locale veziculare, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze medicului pentru
a exclude o infecţie cu herpes genital.
Eficacitatea și siguranța nu au fost investigate la pacienții care iau medicamente imunomodulatoare.
Aceşti pacienţi nu trebuie să utilizeze Veregen unguent.
Nu au fost investigate siguranța și eficacitatea după mai mult de 16 săptămâni de tratament sau pentru
cure multiple de tratament.
Pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (de exemplu creştere relevantă clinic a enzimelor hepatice,
creştere a bilirubinei, creşterea INR) nu trebuie să folosească Veregen datorită datelor insuficiente
privind siguranţa (vezi pct 4.8).
Veregen conţine propilenglicol monopalmitostearat care poate provoca iritaţie cutanată şi izopropil
miristat care poate provoca iritaţie şi sensibilizare cutanată.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
Utilizarea concomitentă a altor tratamente locale în zona condiloamelor trebuie evitată (inclusiv băi de
şezut, zinc sau vitamina E aplicate local, etc.).
Administrarea concomitentă a unor preparate orale care conţin doze mari de extract de ceai verde
(suplimente alimentare) trebuie evitată (vezi pct. 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există sau sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea Veregen la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite administrarea Veregen în timpul sarcinii, deşi
expunerea sistemică la galat de epigalocatechină este de aşteptat să fie scăzută ca urmare a aplicării
cutanate a Veregen.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă Veregen sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman. Nu poate fi exclus un
risc pentru sugarul alăptat.
Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născutului/ sugarului alăptat la sân deoarece expunerea sistemică
la galat de epigalocatechină este de aşteptat să fie scăzută ca urmare a aplicării cutanate a Veregen.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul asupra fertilităţii la şobolan după aplicarea cutanată (masculi) şi
respectiv, vaginală (femele) (vezi pct 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, este puţin probabil ca tratamentul cu Veregen să exercite vreun efect asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice pivot, 400 pacienţi au fost trataţi cu Veregen 10% unguent administrat cutanat.
(Suplimentar, 397 pacienţi au fost trataţi cu Veregen 15% unguent). Cele mai frecvente reacții adverse
la medicament raportate au fost reacţiile cutanate locale și reacțiile la locul de aplicare din zona de
tratament a condiloamelor. Per total, 83,5% dintre pacienți au prezentat astfel de reacții adverse. Cel
mai frecvent au fost observate eritemul, pruritul, iritaţia (cel mai frecvent senzaţia de arsură), durerea,
edemele, ulceraţiile, induraţiile sau veziculele. Reacţiile cutanate locale raportate au fost de intensitate
uşoară la 24,8% pacienţi, intensitate moderată la 32,0% pacienţi (36,3% bărbaţi şi 27,1% femei);
reacţii severe au fost raportate la 26,8% cel puţin o dată pe parcursul tratamentului (20,8% bărbaţi,
33,5% femei). Procentul de pacienţi cu cel puţin o reacţie cutanată locală severă a fost de 26,3%
(87/331) la subiecţi numai cu condiloame genitale, 23,1% (6/26) la subiecţi cu condiloame anale şi
32,6% (14/43) la subiecţi cu condiloame genitale şi anale.
Reacţiile cutanate locale de intensitate uşoară sunt asociate cu mecanismul de acţiune şi nu duc la
întreruperea tratamentului.
Pacientele cu condiloame la nivelul vulvei au prezentat o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate
locale şi la locul de administrare.
Patru paciente (1%) şi-au întrerupt tratamentul o singură dată din cauza durerii la nivelul locului de
aplicare, a anesteziei şi dermatitei. O pacientă (0,3%) şi-a oprit tratamentul cu Veregen 10% unguent
din cauza senzaţiei de arsură, durerii şi mâncărimii la nivel perineal.
La o pacientă a fost raportată vulvovaginita severă în timpul tratamentului cu Veregen 10% unguent.
Fimoza a apărut la 1,9% (4/212) dintre subiecții de sex masculin necircumciși.
Într-un studiu de sensibilizare cutanată s-au observat reacţii de hipersensibilitate la 5/209
subiecţi (2,4%). În caz de hipersensibilitate la Veregen 10%, tratamentul trebuie întrerupt.
Tabel 1: Reacţiile adverse (raportate înainte şi după punerea pe piaţă) care au fost cel puțin posibil
asociate cu tratamentul cu Veregen 10%, sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele
sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1>
1/1000 şi <1>
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări Reacţii locale la Reacţii locale la nivelul Reacţii locale la locul
generale şi la nivelul locului de locului de administrare, de administrare, cum
nivelul administrare, cum cum sunt: exfolierea, sunt:
locului de sunt: eritemul, supuraţia, sângerarea şi decolorarea,
administrare pruritul, edemul disconfortul,
iritaţia/senzaţia de uscăciune, eroziunile,
arsură, durerea, fisurile,
ulceraţia, edemul, hiperstezia, anestezia,
induraţia, veziculele cicatricile, nodulii,
dermatita,
hipersensibilizarea,
necroză
locală, papulele şi
eczemele
Tulburări Limfadenită/limfadenopatie
hematologice inghinală
şi limfatice
Infecţii şi Infecţii la locul de
infestări administrare, pustule
la locul de
administrare, infecţie
cu herpesul genital,
infecţie cu stafilococ,
uretrită, candidoză
vaginală,
vulvovaginită
Tulburări Disurie, senzaţie
renale şi ale iminentă de
căilor urinare micţiune, polakiurie
Tulburări ale Fimoză Balanită, dispareunie
aparatului
genital şi
sânului:
Afecţiuni Erupții cutanate și
cutanate şi ale erupții cutanate
ţesutului papulare
subcutanat
Reacţiile adverse au fost observate numai după utilizarea celei mai mari concentraţii (Veregen 15%
unguent).
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Piodermită, vulvită, stenoză de meat uretral şi secreţii vaginale.
Reacţiile adverse s-au manifestat cu o incidenţă mai mare în condiţiile prezenţei unei ocluzii (vezi pct
4.4)
Evoluţia reacţiilor adverse locale
Reacţiile locale de severitate maximă au fost observate în primele săptămâni de tratament.
Efecte atribuite clasei
Datele din literatură descriu cazuri de hepatotoxicitate apărute ca urmare a administrării orale a unor
doze mari de extract de ceai verde. Studiile clinice, datele de supraveghere după punerea pe piață şi
studiile non-clinice cu Veregen nu au evidenţiat nicio reacţie adversă asupra funcţiei hepatice. Cu
toate acestea, pentru a îmbunătăţi baza de date privind siguranţa medicamentului pentru Veregen,
orice semne de disfuncție hepatică în timpul tratamentului cu Veregen trebuie raportate deţinătorului
autorizaţiei de punere pe piaţă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. În caz de administrare orală accidentală este recomandat
tratament simptomatic. Nu există niciun antidot specific pentru Veregen. Nu există experienţă cu
privire la administrarea orală a medicamentului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Chimioterapice pentru uz topic, antivirale, codul ATC: D06BB12
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Mecanismul de acţiune al extractului din frunzele de ceai verde nu este cunoscut. Așa cum se arată în
studiile non-clinice, extractul din frunzele de ceai verde acţionează prin inhibarea creșterii
keratinocitelor activate și prin efectele antioxidante la locul de administrare. Semnificaţia clinică a
acestor date nu este cunoscută.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Rezultatele din două studii pilot, de eficacitate şi siguranţă, independente, de fază III, efectuate la
pacienţi imunocompetenţi cu vârsta de 18 ani sau mai în vârstă au arătat ca tratamentul cu Veregen
10%, de 3 ori pe zi, timp de până la 16 săptămâni a fost semnificativ mai eficient decât placebo, așa
cum este evaluată dispariţia vizibilă completă a tuturor condiloamelor externe genitale şi perianale
(exemplu condiloamele existente anterior tratamentului şi condiloamele care au apărut în timpul
tratamentului).
În ambele studii, suprafaţa medie inițială a condiloamelor a fost de 48,5 mm2 (cuprinsă între 12 şi 585
mm2), iar numărul mediu inițial de condiloame a fost de 6 (cuprins între 2 şi 30).
Doza medie utilizată a fost 456,1 mg/zi (cu valori cuprinse între 23,8 şi 1283 mg/zi).
La 401 pacienţi trataţi cu Veregen 10% unguent, frecvenţa dispariţiei complete a tuturor
condiloamelor a fost de 52,4% la ambele sexe, comparativ cu 35,3% la 207 pacienţi trataţi cu placebo
(raportul probabilităților: 2,0 [95% interval de încredere 1,4 – 2,9]; p<0,001). (Analiza ITT (intenţie de
tratament); Ultima observaţie efectuată, pacienţi la care lipsesc datele setate la “fără dispariție
completă”).
La paciente, frecvenţa dispariției complete a tuturor condiloamelor a fost de 60,8%, comparativ cu
43,8% la pacientele tratate cu placebo (p=0,001).
La pacienţii de sex masculin, frecvenţa dispariției complete a tuturor condiloamelor a fost de 44,8%,
comparativ cu 28,8% la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,005).
Pentru pacienţii trataţi cu Veregen care au finalizat studiile, rata de dispariție a condiloamelor a fost de
60,7% [210/346] (ambele sexe) comparativ cu 44,2% [73/165] la pacienţii trataţi cu placebo.
Pentru pacienţii trataţi cu Veregen 10%, timpul mediu până la dispariția tuturor condiloamelor a fost
de 16 săptămâni. Incidenţa recurenţei vizuale a condiloamelor, în perioada de monitorizare la 3 luni
după tratament, la pacienţii cu dispariție completă a fost de 6,5% (13/201) la cei trataţi cu Veregen
10% şi de 5,8% (4/69) la pacienţii trataţi cu placebo.
Pentru profilul de siguranţă, vezi pct. 4.8 şi 5.3.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Pe baza datelor consistente obţinute în cadrul studiilor de expunere (administrare topică de Veregen
15% şi băuturi cu ceai verde) este de aşteptat ca expunerea sistemică la catechine după aplicare
cutanată a Veregen să nu depăşească expunerea sistemică observată la consumul oral de ceai verde.
După aplicarea cutanată a 750 mg Veregen 15% (conţinând galat de epigalocatechină (EGCg) 72 mg,
principala catechină din Veregen) C este de aproximativ 7 ng/ml pentru EGCg din plasmă, cea mai
max
mare valoare măsurată fiind de 7,34 ng/ml. Acest rezultat a fost obţinut doar la un singur pacient.
Aşadar, se pare că nu există niciun indiciu care să sugereze faptul că expunerea sistemică la catechine
după aplicarea cutanată de Veregen poate depăşi expunerea sistemică obţinută după consumul pe cale
orală de ceai verde, recunoscut ca şi băutură consumată în întreaga lume. C raportate în literatură
max
pentru EGCg după administrarea orală a băuturilor cu ceai verde sunt toate în mod constant cu mult
peste concentrațiile măsurate sporadic la pacienţi în studiile de expunerea (pe baza unui consum de
EGCg > 50 mg: 1 ceaşcă de ceai circa 50 – 200 mg EGCg).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice de siguranță au fost obţinute în urma testării extractului din frunze de ceai verde sau
a concentraţiei mari Veregen 15% unguent.
Nu s-a evidenţiat niciun risc special pentru om, privind siguranţa farmacologică, genotoxicitatea şi
potenţialul carcinogen (medicament din plante).
În studiile convenționale privind toxicitatea după doze repetate, nu au putut fi observate la
administrarea Veregen 15% unguent alte efecte în afara efectelor locale. Rezultatele sunt complet
aplicabile pentru concentraţia mai mică de Veregen 10% unguent.
Efectele adverse după aplicarea cutanată au fost limitate la locul de aplicare și au constat în iritație
cutanată, inclusiv eritem, edem și reacții inflamatorii.
Severitatea de-a lungul timpului a acestor semne locale a scăzut sub tratament continuu.
Aplicarea unguentului Veregen 15% direct în vagin, testată ca o posibilă cale de administrare
accidentală la om, a condus la răspunsuri inflamatorii locale tranzitorii severe.
Studii relevante la animale indică un potențial de sensibilizare a pielii.
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la şobolan după administrare cutanată la masculi şi
vaginală la femele. Dezvoltarea embriofetală nu a fost influenţată după administrarea vaginală la
şobolan. După injectarea subcutanată la iepure a fost observată toxicitate maternă caracterizată prin
iritație locală accentuată, urmată de scăderea greutății corporale și a consumului de alimente, care au
dus la efecte directe asupra dezvoltării embrio-fetale (greutate fetală redusă și osificare întârziată). Nu
s-a observat nici o dovadă de teratogenitate.
După administrare orală (nu există date cinetice disponibile) s-au observat anomalii cefalice specifice
(hidrocefalie, ventricul stâng mărit și/sau dilatarea plexului coroid) la fetușii unici la toate grupele
tratate ale ambelor specii, dar nu și în grupurile de control. Nu este cunoscută relevanța clinică.
Într-un studiu de dezvoltare pre- și postnatală la șobolan folosind administrarea vaginală a Veregen
15% au fost observate efecte adverse (toxicitate maternă, incluzând nașterea de pui morți).
Efectele observate pe baza datelor toxicocinetice disponibile din studiile cu administrare vaginală și
subcutanată privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, au apărut la concentrații sistemice
semnificativ mai mari, comparativ cu cele anticipate la pacienți.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Vaselină albă (conţine 10 ppm α-tocoferol racemic total)
Ceară albă de albine
Izopropil miristat
Alcool oleic
Propilenglicol monopalmitostearat
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere: 6 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tub din aluminiu de culoare albă, cu capac din PEÎD cu orificiul sigilat.
Un tub conţine 15 g sau 30 g unguent.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Meditrina Pharmaceuticals LTD
Herakleitou 117, 15238 Halandri, Atena
Grecia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9021/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2017